Gizli Ajan Gibi Çalışan Ekstra-kromozomal DNA Keşfiyle Kanser Tedavisinde Ufuklar Açıldı

Ekstra-kromozomal DNA (extra-chromosomal DNA= ecDNA), yakın zamana kadar hücrelerin göz ardı edilen DNA parçacıkları idi ve bu minik elemanların ne işe yaradığına dair net bir bilgimiz yoktu. Yeni bir çalışma, kanserlerin ilaçlara karşı direnç kazanıp yayılmasında ecDNA'ların çok kritik bir role sahip olduğunu buldu.

Kromozom-dışı olarak da adlandırılan ekstra-kromozomal DNA (ecDNA), hücrelerin içinde bulunan kromozomların dışında bulunan DNA parçacıklarıdır. Kromozomlar hücrenin doğal yapısını ve işlevini belirlerken, ecDNA, kromozomların dışında depolanan DNA parçacıklarıdır. ecDNA, hücre bölünmesi sırasında çoğalabilir ve kromozomların dışında farklı bir genetik materyal içerebilir. Bu nedenle, ecDNA kansere sebep olabilecek onkogenleri ve diğer kanserle ilişkili genetik değişiklikleri taşıyabilir ve tümörlerin kanser ilaçlarına karşı direnç kazanmasını sağlayabilir.

Kanser Tedavisini Değiştirebilecek Keşif

Çekirdeğin içinde ya da dışında bulunabilen bu DNA parçacıklarının çalışmasının engellenmesinin, bazı agresif kanser türlerinin tedavisinde çığır açabileceği düşünülmektedir. Yazımızın konusu olan ve Nature Genetics dergisinde yayımlanan araştırmada, ecDNA'nın kromozomdan kendini ayırarak kansere sebep olabilecek gen davranışları gösterebildiği gözlemlendi.

Yukarıda, bir kanser hücresinin çekirdeğinin içindeki bu taramalı elektron mikroskobu görüntüsünde, normal kromozomlar mavi oklarla ve dairesel ekstra-kromozomal DNA turuncu oklarla gösterilmektedir. (Kaynak: Paul Mischel, UC San Diego)

Geçmiş yıllarda araştırmacılar hücre içinde bulunan bazı genlerin işlevini kaybedip veya aktifleşip hücrenin düzensiz bölünerek tümör oluşumuna sebep olduğunu göstermişti. Normal işlevi değiştiğinde kansere sebep olabilecek bu genlere onkogen denir.

Normal hücrelerin işleyişi sırasında, DNA'daki genlerin belirli bir sırayla aktive olması ve hücrenin bölünmesi sonucu oluşan yeni hücrelerin fonksiyonel olması gerekir. Ancak, onkogenlerin aktivasyonu ya da kopya sayısının artması sonucu, hücrenin normal işleyişi bozulur ve hücreler anormal şekilde bölünmeye başlar.

Tedaviye Direnç Gelişmesinde Önemli Bir Aktör Olarak Onkogenler

Onkogenler, kanser tedavilerine karşı direnç oluşumunun bir nedeni olarak önemlidir. İlaç tedavisi sırasında, onkogenler hücre içinde kaybolan veya etkisiz hale gelen proteinlerin yerine geçebilir ve hücrenin kansere sebep olan davranışına devam etmesine neden olabilir. Bu nedenle, onkogenlerin hücreden tamamen yok edilmesi veya etkilerinin ortadan kaldırılması, kansere karşı daha etkili bir tedavinin oluşmasına yardımcı olabilir.

Onkogenler ecDNA İçinde Saklanıyor

Araştırmacılar, onkogenlerin kanser ilaçlarından kaçındığını, ilaçla etkileşim halinde hücre içinde kaybolup ecDNA içine saklandığını ortaya koydu. Onkogenlerin kanser tedavisinin devam etmemesi halinde tekrar ortaya çıkabilmesi ve her koşula adapte olabilmesi ecDNA'nın yapısını anlamanın kritik bir nokta olduğunu işaret etmektedir. Araştırmacılar bir sonraki adımın hücreden ecDNA'nın yok edilmesi ve yapısındaki proteinin işlevini bozmaya yönelik ilaçların geliştirilmesi olduğunu vurguluyor.

Onkogenler, hücreden kaybolan veya etkisiz hale gelen proteinler yerine geçerek hücrenin kansere sebep olan davranışını devam ettirebilir. Bu nedenle, ecDNA'nın yapısındaki proteinin işlevini bozmaya yönelik ilaçların geliştirilmesi kansere karşı daha etkili bir tedavinin oluşmasına yardımcı olabilir.

Erken Başlangıçlı Kanserlerde Ekstra-kromozomal DNA'nın Rolü

Bildiğimiz üzere kanser, DNA'da meydana gelen kusurların birikiminden kaynaklanan bir durum. Bu nedenle de kanser için en önemli risk faktörü yaştır. Peki durum böyleyken çocuklar neden kanser oluyor veya erken başlangıçlı kanserlerin oluşum mekanizmalarındaki farklılıklar nelerdir? ecDNA, bu sorular için önemli cevaplar barındırıyor.

ecDNA, çocukluk çağı kanserleri ve erken başlangıçlı kanserlerin hızlı bir şekilde evrimleşebilmesine yardımcı olan yapılar arasındadır. ecDNA, normal kromozomlar gibi kalıtım yoluyla replike olmayan, hücreler arasında dolaşan, kanser hücrelerinin DNA'sından ayrı bir parçadır. ecDNA'nın bu özelliği, kanser hücrelerinin hızlı bir şekilde adaptasyon yapmasına ve tedavilere direnç kazanmasına olanak tanır. Bu alanın öncü kanser araştırmacısı ve doktor Paul Mischel ve ekibi, ecDNA'nın çocukluk çağı kanserleri ve erken başlangıçlı kanserlerde nasıl bir rol oynadığını araştırmaktadır ve bu konuda yapılan çalışmalar, daha etkili tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olabilir.

Kanser Evriminin Arkasındaki Beyni Yakalamak

Kanser hücreleri hızlı evrimsel değişikliklere uğrar.

Paul Mischel ve ekibinin keşfettiği bu veriler, ekstra-kromozomal DNA'nın kanser hücrelerinin hızla evrimleşmesine ve tedaviye direnç kazanmasına neden olan bir fenomen olduğunu gösteriyor. Onkogenler, hücreden kaybolan veya etkisiz hale gelen proteinlerin yerine geçerek hücrenin kansere sebep olan davranışını devam ettirebilir. Bu da kromozomların dışında bulunan ve çabucak çoğalan ecDNA'ların kanser evriminin merkezinde yer aldığını ve tedaviye direnç kazanmasına neden olduğunu gösterir.

ecDNA'nın Bir Alt Türü de Dikkatleri Çekiyor: eccDNA

eccDNA (extra-chromosomal circular DNA), ecDNA'nın bir alt türüdür ve hücre içinde halkasal şekildeki ekstra DNA'ları ifade eder. eccDNA, ecDNA gibi kanser hücrelerinin hızlı bir şekilde evrimleşmesini ve tedaviye direnmelerine neden olabilir.

Her iki terim de kanser hücrelerinin hızlı evolüsyonunu ve tedaviye direnmelerini açıklamak için kullanılır ve bu terimler kanser genetiği ve tedavisi alanında önemli rol oynar.

Büyük olan ecDNA'ların aksine küçük eccDNA'lar çok daha yaygın olarak bulunurlar. eccDNA'ların insan hücrelerinde sanıldığından daha sık bir fenomen olduğu ve önemli görevlere sahip olabilecekleri, DNA dizileme tekniklerinin ilerlemesi ile gösterilmeye başlandı. Teorik olarak eccDNA’ların görevleri arasında şunlar sayılabilir:

• Kanserde; genetik heterojenitenin oluşması ve tümör evrimleşmesinin gerçekleşmesi; özellikle onkogenlerin ve ilaç direncine yol açan genlerin amplifikasyonu,
• Düzenleyici RNA’ların ekspresyonu,
• Transkripsiyon faktörleri için moleküler sünger görevi görme,
• Intersellüler haberleşme,
• Yaşlanma süreci,
• Doğal bağışıklık sisteminin aktive edilmesi

eccDNA'lar, protein kodlayacak genler içerecek kadar uzun değildir, ancak düzenleyici RNA’ların kodlanması için yeterli uzunluktadırlar. microDNA’lar (eccDNA sınıfındaki 100-1000 baz çiftinden oluşan halkasal DNA’ya verilen isimlendirmedir), moleküler süngerler olarak görev alabilir (Molecular sponge- moleküler düzeyde bir molekülün diğer molekül tarafından yakalanıp, hapsedilerek etkilerinin ortadan kaldırılması, transkripsiyon faktörlerinin yakalanarak gen ekspresyonunun indirekt olarak kontrol edilmesi). Kumar P. ve arkadaşları, mikroDNA’ların insan kanında dolaşan DNA olarak bulunduğunu gösterdi. Bu halkasal DNA’ların lineer DNA’lara göre daha stabil olması, likit biyopsilerde biyobelirteç olarak kullanılma potansiyeline işaret etmektedir. Buradaki kilit nokta, kanser hücrelerinden salınan halkasal DNA’ları normal hücrelerden salınanlardan hücreden yoksun ortamda (plasma ya da serum) ayırt edebilmeyi başarmaktır. Bir diğer önemli nokta ise şudur; eğer bu mikro DNA’lar diğer hücreler tarafından hücre içine alınıp işleniyorsa hücreler arası haberleşme yolaklarına yenisi eklenebilir.

Sonuç

Sonuç olarak bu çalışma kromozom-dışı DNA'nın kansere sebep olabilecek onkogenler taşıyabileceğini ve tümörlere kanser ilaçlarına karşı direnç kazandırabileceğini açıkça gösteriyor. Ek olarak onkogenlerin hücreden kaybolup ecDNA içinde saklanabildiği ve kanser tedavisinin etkisiz hale geldiği durumlarda tekrar ortaya çıkabildiğini de anlatıyor. Çalışma ayrıca ecDNA’nın, gelecekte önemli bir kanser tedavi hedefi olacağına dair yeni ufuklar açıyor.