العلاج المناعي أكثر فاعلية صباحًا في سرطان الكلى والمريء والرئة والميلانوما – لماذا؟

لمرضى السرطان، هل العلاج المناعي وتوقيت تسريبه خلال اليوم قد يؤثران في نتائج البقاء؟

ESMO Open نشرت في فبراير 2024 تحليلًا تلويًا أظهر في المرض النقيلي، مثل الميلانوما وسرطان الخلايا الكلوية والمريء وسرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAH) المتقدم موضعيًا والنقيلي، أن العلاج المناعي المبكر خلال اليوم يحسن البقاء دون تقدم المرض (PFS) ومدة البقاء الكلي (GS) بدرجة مهمة.

ساعة الإعطاء تصنع فرقًا

مثلًا، Cell نشرت في 2023 دراسة لمرضى الميلانوما في المرحلة 4. عندما تلقى أكثر من %75 منهم المناعي بعد 14:00، كان وسيط البقاء الكلي فقط 14,9 شهرًا . أما متلقو العلاج مبكرًا فبلغ البقاء لديهم 38,1 شهرًا (HR: 0,45).

في هذا الموضوع، في ديسمبر 2024، Radiotherapy and Oncology نشرت دراسة فحصت KHDAH المتقدم موضعيًا. وتبين أن من تلقوا نصف تسريبات دورفالوماب على الأقل خلال ثلاث ساعات بعد الغروب، زاد خطر النقائل البعيدة لديهم بأكثر من الضعف (HR: 2,13)، وساء البقاء دون تقدم المرض.

مهما كان نوع السرطان، نرى نتائج متشابهة عند اختبار التوقيت. ويُعتقد بوجود آلية علمية حقيقية وراء ذلك.

لماذا قد تكون الساعات المبكرة أكثر فاعلية؟

التي تناولتها جائزة نوبل سابقًا، الساعات البيولوجية تنظم المناعة وإصلاح DNA وتكاثر الخلايا وغيرها عبر الحفاظ على التوازن الداخلي. وتشير الأبحاث إلى أن اختلاله يزيد خطر السرطان، وتحسين الإيقاعات اليوماوية أثناء العلاج قد يحسن النتائج. ويُسمى هذا النهج في علاج السرطان العلاج الزمني  في الطب.

كشفت الأبحاث آليات بيولوجية قد تفسر فاعلية المناعي الأعلى صباحًا:

• مستويات الخلايا اللمفاوية: ثبت بلوغ اللمفاويات داخل الورم ذروتها صباحًا وانخفاضها مع تقدم النهار. ولأن الفاعلية تعتمد نشاطها، فقد تتحسن النتائج بالإعطاء صباحًا.

• نشاط الخلايا التائية: في دراسة لسرطان الخلايا الكلوية النقيلي، بلغ نشاط التائية استجابة للمناعي ذروته صباحًا، وبرزت فوائد البقاء في تلك الساعات.

هل ينطبق على جميع علاجات السرطان؟

رغم تعزز فكرة فائدة الساعات المبكرة للمناعي، لا يتضح الوضع للعلاجات الأخرى.

مثلًا في دراسة لتوقيت دورفالوماب والكيميائي الإشعاعي لدى KHDAK، حقق الإشعاع في ساعات متأخرة نتائج أفضل بحسب النتائج؛ فلدى متلقيه خلال ثلاث ساعات بعد الغروب، انخفض خطر التقدم (HR: 0,39) والنقائل البعيدة (HR: 0,27) بوضوح.

لكن دراسات أخرى متعارضة؛ فلم يظهر لدى رجال متلقي إشعاع البروستاتا فرق مهم في الفشل الكيميائي الحيوي أو النقائل بحسب التوقيت، مع فائدة أكبر صباحًا لدى المرضى البيض.

دراسات توقيت الكيميائي متباينة أيضًا. ففي KHDAK لم يؤثر التوقيت في النتائج بدراسة، بينما ربطت أخرى الكيميائي الصباحي بـ بقاء أسوأ وآثار أكثر في اللمفوما المنتشرة كبيرة الخلايا البائية لدى النساء حسب النتائج. وتوجد بيانات أولية تشير إلى نتائج أفضل صباحًا في الورم الأرومي الدبقي.

العالم التركي الحائز على نوبل، الدكتور عزيز سنجار والدكتور Russell Van Gelder، في مراجعة نشروها في Science ضمن المجلة، قالا ما يلي: "إن تعقيد التفاعلات بين الساعة والسرطان يصعب التنبؤ بتأثيرات الإعطاء المجدول للأدوية." ووردا في المقالة بالعبارة: «لا تدعم فائدة واضحة للعلاج الكيميائي الزمني لأي نوع سرطان، ولا يُطبق هذا النهج على نطاق واسع."

حاجة لمزيد من البيانات ومشكلات التطبيق

لم تُحدث الأدلة على أهمية توقيت المناعي حتى اليوم تغييرًا سريريًا كبيرًا، وأهم الأسباب:

• صعوبات لوجستية: غالبًا تحدد أوقات تحضير الصيدلية للتسريبات توقيت المناعي.

• غياب دراسات عشوائية كبيرة: لم تُجرَ بعد دراسات واسعة متعددة المراكز عشوائية تُظهر أهمية التوقيت بوضوح.

• غياب التمويل: يُعتقد أن شركات الأدوية قد لا ترغب في تمويل دراسة تستنتج ضرورة إعطاء العلاج المناعي في ساعات محددة فقط من اليوم. فقد يؤدي ذلك إلى حصر استعمال الدواء ضمن ساعات معينة، وبالتالي إلى انخفاض المبيعات.

تبدأ حاليًا في جامعة Emory بأتلانتا دراسة عشوائية أحادية المركز للميلانوما النقيلية. سيُوزع المرضى إلى ثلاث فترات زمنية، ويُبحث بالتفصيل مقدار التبكير المطلوب. لكن التمويل داخلي بالكامل، ولم تلتزم مؤسسات أخرى مشاركة مؤكدة بعد.

رغم أن مجتمع طب الأورام يتعامل مع الموضوع بحذر، فإن بعض المرضى اكتسبوا معلومات عنه. وقد بدأ بعضهم بالفعل بتقديم طلبات خاصة لتلقي العلاج المناعي في ساعات مبكرة.

النتيجة وتعليق

بوصفنا أطباء أورام، تعاملنا في البداية بشك مع توقيت العلاج، لكن الأدلة تتزايد على أن توقيت العلاج المناعي قد يكون عاملًا مهمًا في علاج السرطان. ولإدماج هذه المعرفة في الممارسة السريرية، نحتاج إلى بيانات أكثر ودراسات واسعة النطاق. ومع استمرار الأبحاث، بدأ بعض المرضى بمتابعة التطورات في هذا المجال عن كثب وطلب تلقي علاجاتهم المناعية مبكرًا خلال اليوم. أما العلماء فيواصلون أبحاثهم لتوضيح هذا الموضوع.