Böbrek, Özofagus, Akciğer Kanseri ve Melanomda İmmünoterapi Sabah Daha Etkili – Neden?

Kanser hastaları için immünoterapi infüzyonlarının günün hangi saatinde uygulandığı, sağkalım sonuçlarını etkileyebilir mi?

ESMO Open dergisinde Şubat 2024'te yayımlanan bir meta-analiz, metastatik melanom, böbrek hücreli karsinom, özofagus (yemek borusu) kanseri ve hem lokal olarak ilerlemiş hem de metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAH) dahil olmak üzere birçok kanser türünde, günün erken saatlerinde uygulanan immünoterapinin progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (GS) süresini önemli ölçüde iyileştirdiğini ortaya koydu.

Uygulama Saati Fark Yaratıyor

Örneğin, Cell dergisinde 2023 yılında yapılan bir çalışmada, 4. evre melanom hastalarının %75’inden fazlasına saat 14:00’ten sonra immünoterapi uygulandığında, bu hastaların ortanca genel sağkalım süresinin sadece 14,9 ay olduğu görüldü. Buna karşın, günün erken saatlerinde tedavi alan hastaların genel sağkalım süresi 38,1 aya ulaştı (HR: 0,45).

Bu konuyla ilgili Aralık 2024'te Radiotherapy and Oncology dergisinde yayımlanan bir çalışma, lokal olarak ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAH) hastalarına ilişkin verileri inceledi. Çalışmada, durvalumab infüzyonlarının en az yarısını gün batımından sonraki üç saat içinde alan hastaların, uzak metastaz gelişme riskinin iki kattan fazla arttığı (HR: 2,13) ve progresyonsuz sağkalım sürelerinin daha kötü olduğu tespit edildi.

Kanser türü ne olursa olsun, immünoterapi uygulama saatini test ettiğimizde benzer sonuçları görüyoruz. Bu durumun altında yatan gerçek bir bilimsel mekanizma olduğu düşünülüyor.

Neden Günün Erken Saatleri Daha Etkili Olabilir?

Daha önce Nobel Ödülü'nün de konusu olan biyolojik saatler, insan vücudundaki iç dengeleri koruyarak bağışıklık sistemi, DNA onarımı ve hücre çoğalması gibi birçok süreci düzenler. Araştırmalar, bu dengenin bozulmasının kanser riskini artırabileceğini ve tedavi sırasında sirkadiyen ritimlerin optimize edilmesinin daha iyi sonuçlar sağlayabileceğini göstermektedir. Kanser tedavisinde bu yaklaşıma kronoterapi adı verilir.

Günümüz araştırmaları, immünoterapinin sabah saatlerinde daha etkili olabileceğini düşündüren bazı biyolojik mekanizmaları açığa çıkardı:

• Lenfosit Düzeyleri: Tümör içindeki lenfosit seviyelerinin sabah saatlerinde en yüksek düzeyde olduğu, gün ilerledikçe ise azaldığı gösterildi. İmmünoterapinin etkinliği lenfosit aktivitesine bağlı olduğundan, sabah saatlerinde uygulandığında daha başarılı sonuçlar alınabilir.

• T Hücre Aktivitesi: Metastatik böbrek hücreli karsinom hastalarında yapılan bir çalışmada, immünoterapiye yanıt olarak T hücre aktivitesinin sabahları en yüksek olduğu ve sağkalım avantajlarının da bu saatlerde belirginleştiği tespit edildi.

Tüm Kanser Tedavileri İçin Geçerli mi?

İmmünoterapi için erken saatlerin daha avantajlı olduğu fikri güçlenirken, diğer kanser tedavileri için durum net değildir.

Örneğin, durvalumab ve kemoradyoterapi zamanlamasının KHDAK hastalarındaki etkisini inceleyen bir çalışmada, radyoterapinin günün geç saatlerinde uygulanmasının daha iyi sonuç verdiği belirlendi. Gün batımından sonraki üç saat içinde radyoterapi alan hastalarda progresyon riski (HR: 0,39) ve uzak metastaz gelişme riski (HR: 0,27) belirgin şekilde daha düşüktü.

Ancak, başka çalışmalar çelişkili sonuçlar ortaya koyuyor. Örneğin, prostat kanseri nedeniyle radyoterapi alan erkeklerde, tedavi zamanına bağlı olarak biyokimyasal başarısızlık veya uzak metastaz gelişiminde anlamlı bir fark bulunmadı. Bununla birlikte, beyaz ırktan hastalar için sabah saatlerinde tedavi almanın daha avantajlı olduğu görüldü.

Kemoterapi zamanlaması üzerine yapılan çalışmalar da tutarsız sonuçlar verdi. KHDAK için yapılan bir çalışma, kemoterapi zamanlamasının kanser sonuçlarını etkilemediğini gösterirken, başka bir çalışmada sabah saatlerinde uygulanan kemoterapinin, kadınlarda difüz büyük B hücreli lenfoma için daha kötü sağkalım ve daha fazla yan etkiyle ilişkili olduğu tespit edildi. Glioblastomda ise sabah saatlerinde uygulanan tedavinin daha iyi sonuçlar sağladığına dair ön veriler mevcut.

Nobel Ödüllü Türk Bilim İnsanı Dr. Aziz Sancar ve Dr. Russell Van Gelder tarafından yapılan ve Science dergisinde yayımlanan bir derleme çalışmasında şöyle dediler: "Saat-kanser etkileşimlerinin karmaşıklıkları, zamanlanmış ilaç uygulamasının etkilerinin tahmin edilmesini zorlaştırıyor." Bu makalede şu ifadeye yer verdiler: "herhangi bir kanser türü için krono-kemoterapinin belirgin bir fayda sağladığını desteklememektedir ve bu yaklaşım yaygın olarak uygulanmamaktadır."

Daha Fazla Veri ve Uygulanabilirlik Sorunları

Bugüne kadar immünoterapi zamanlamasının önemini vurgulayan kanıtlar, klinik uygulamalarda önemli bir değişikliğe yol açmadı. Bunun başlıca sebepleri:

• Lojistik Zorluklar: İmmünoterapi zamanlaması çoğunlukla eczanelerin infüzyonları hazırlama saatleri tarafından belirleniyor.

• Büyük Randomize Çalışmaların Eksikliği: İmmünoterapi zamanlamasının önemini net bir şekilde gösterecek büyük ölçekli, çok merkezli randomize çalışmalar henüz yapılmadı.

• Finansman Eksikliği: İlaç şirketlerinin, immünoterapinin günün yalnızca belirli saatlerinde verilmesi gerektiği sonucuna ulaşan bir çalışmayı finanse etmek istemeyeceği düşünülüyor. Bu durum, ilaç kullanımının belirli saatlere sıkıştırılmasına ve dolayısıyla satışların azalmasına yol açabilir.

Bugünlerde Atlanta’daki Emory Üniversitesi'nde metastatik melanom hastalarını kapsayan tek merkezli bir randomize çalışma başlatılıyor. Bu çalışmada, hastalar rastgele üç farklı zaman dilimine atanacak ve immünoterapinin ne kadar erken verilmesi gerektiği detaylı olarak incelenecek. Ancak, bu çalışmanın finansmanı tamamen iç kaynaklardan sağlanıyor ve diğer kurumlar henüz kesin bir katılım taahhüdü vermedi.

Her ne kadar onkoloji camiası konuya temkinli yaklaşsa da, bazı hastalar bu konuda bilgi edinmiş durumda. Bazı hastaların daha şimdiden immünoterapiyi erken saatlerde almak için özel olarak talepte bulunabiliyor.

Sonuç ve Yorum

Onkologlar olarak bizler, başlangıçta tedavi zamanlamasına dair şüpheyle yaklaşıyorduk, ancak immünoterapi zamanlamasının kanser tedavisinde önemli bir faktör olabileceğine dair kanıtlar giderek artıyor. Bu bilgiyi klinik pratiğe dahil etmek için daha fazla veriye ve büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç var. Konuyla ilgili araştırmalar devam ederken, bazı hastalar bu alandaki gelişmeleri yakından takip ederek immünoterapilerini günün erken saatlerinde almayı talep etmeye başladı. Bilim insanları ise bu konunun aydınlatılması için çalışmalarını sürdürüyor.