2017 Nobel Tıp Ödülü neden yine sirkadiyen ritme verildi?

Sirkadiyen ritim ve Nobel Ödülü

Hayatımızın hep bir ritim içinde geçtiğine "içsel olarak" inanır ve ona göre yaşamaya çalışırız, çünkü uyku zamanında uyumamızı, uyanmamız gerektiğinde uyanmamızı sağlayan; tansiyon, vücut sıcaklığı, kalp frekansı ve uyku-uyanıklık ritmi gibi unsurlarımızı yöneten sirkadiyen ritim diye adlandırdığımız biyolojik saatimiz bunu sağlamaktadır. Son yıllarda giderek daha sık duymaya başladığımız "biyolojik saat ve sirkadiyen ritim" konusunun temelleri moleküler düzeyde nasıl araştırılmış, gelin hep birlikte göz atalım. Ve sonrasında yer vereceğimiz hayatın ritmine tutunamayan, bu Nobel'i kazanan 3 bilim insanından birisinin hayatına konuk olalım.

- İlgili konu: Aziz Sancar ve ekibinin en dikkat çekici buluşlarından biri: Sirkadiyen ritim, kanser ve kemoterapi!

2017 Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü

2017 Nobel Tıp veya Fizyoloji Ödülü'nü 3 Amerikalı bilim adamı Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash ve Michael W. Young kazandı. Bu ödüle, sirkadiyen ritmi moleküler düzeyde inceleyen çalışmaları sayesinde layık görüldüler. Aslında içsel / biyolojik ritmin varlığından epeydir haberdardı insanoğlu, hatta 18. yüzyılda Gökbilimci Jean Jacques d'Ortous de Mairan bunu oldukça pratik bir yöntemle Mimoza bitkisinde gözlemlemişti. Bu bitkinin yapraklarının gündüz güneşe doğru açıldığını, akşam vakti ise kapandığını fark etmişti. Güneş ışığı almadığında bitkinin nasıl bir davranış sergileyeceğini merak etti ve onu karanlık bir ortamda bekletti. Bitki yine normal günlük aktivitesine devam etmişti. Bu ancak bitkinin kendi "içsel saati" ile mümkün olabilirdi. Zamanla yapılan yeni çalışmalar biyolojik saate sadece bitkilerin değil, insanların ve diğer hayvanların da sahip olduğunu gösterdi. Ancak bu burada kalmamalıydı, biyolojik saatin moleküler düzeyde aydınlatılması, bu düzeni sağlayan gen(ler)in keşfi gerekmekteydi.

Soldan sağa: Jeffrey C. Hall; Michael Rosbash; Michael W. Young

Biyolojik saatimiz nasıl çalışır?

70'li yıllarda Seymour Benzer ve öğrencisi meyve sineklerinde biyolojik saati kontrol eden geni çalışmaya koyuldular. Bilmedikleri bir gende mutasyon meydana getirmişlerdi ve meyve sineğindeki biyolojik saatin mekanizması bozulmuştu. Bu geni period olarak adlandırdılar fakat geni izole etmeyi ve etkisini tam olarak göstermeyi başaramadılar. Bu geni 90 senesinde Nobel Ödülü'nün iki ismi olan Jeffrey C. Hall ve Michael Rosbash izole edecekti. Bu gen tarafından kodlanmış olan bir protein (PER proteini) gece boyunca hücrede üretilerek depolanıyordu. Gündüz ise ayrıştırılıyor ve biyolojik saat bu şekilde bir döngü halinde sürdürülüyordu. Fakat açıklanamayan bazı eksikler mevcuttu: gece depolanan bu proteinlerin üretimine son verilmesi gerektiği nasıl anlaşılıyordu ve nasıl son veriliyordu? Diğer yandan biyolojik saat ikinci bir üretime kadar kendisini nasıl erteliyordu? Bu soruların cevabı ise Nobel ödülüne layık görülen diğer bilim adamı Michael W. Young'dan geldi.

Protein üretiminin son bulması ve ertelenme

Young 94 senesinde yapmış olduğu çalışmada "zamansız" anlamına gelen timeless genini izole etmişti. Bu gen "TIM" proteinini üretiyor ve PER proteinini sitoplazmadan (hücrenin çekirdek kısmı dışında kalan bölüm) alıp çekirdeğe götürüyor ve burada PER proteini ile birleşip onun üretimini durduruyordu. Bununla birlikte 98 senesine gelindiğinde Young bir diğer gen olan "doubletime" genini keşfetmiş ve bunun da "DBT" proteinini üreterek PER proteininin üretimini ertelediğini açığa çıkarmıştı.

Bu önemli çalışmalar dizini, sirkadyen ritmi aydınlatması nedeni ile oldukça değerli. Zira biyolojik saatimiz bizim fizyolojimizi günün farklı evrelerine göre uyarlar; davranışlarımızı, hormon salınımımızı, vücudumuzun en yüksek ya da en düşük seviyede alarmda oluşunu, koordine hareketlerimizi ve bunun gibi çeşitli aktivitelerimizi etkiler.

Şekil 1: Organizmaların biyolojik saatleri, period geninden üretilen bir protein olan PER seviyesinde salınımlarla kontrol edilir (1). Bu PER proteinini, TIMELESS geninin oluşturduğu TIM proteini çekirdeğe götürür (2), PER çekirdekte birikerek period geninin o dönem aktivitesi inhibe eder (engeller).

Şekil 2: İlave proteinler, period geninin salınması için gereklidir. Timeless geni tarafından kodlanan TIM proteini, PER proteini ile etkileşime girer. Bu etkileşim, PER proteininin çekirdekteki birikimi ve period geninin bastırılması için kritiktir. DBT proteini doubletime geni tarafından kodlanır. DBT, PER proteinini fosforile eden ve PER proteininin bozunmasına yol açan bir protein kinaz enzimidir. DBT aracılıklı PER proteini bozunması, periyod mRNA ve PER proteini birikimi arasındaki gecikmeye katkıda bulunur. Saat ve döngü genleri (clock ve cycle genes) tarafından kodlanan CLK ve CYK, period genini aktive eden iki transkripsiyon faktörüdür.

Not: bir transkripsiyon faktörü genlerin transkripsiyonunu düzenlemek için DNA üzerinde belli bir diziye bağlanabilen bir proteindir. Transkripsiyon ise, DNA'yı oluşturan nükleotit dizisinin RNA polimeraz enzimi tarafından bir RNA dizisi olarak kopyalanması sürecidir. Başka bir deyişle, DNA'dan RNA'ya genetik bilginin aktarımıdır.

Sirkadiyen saat vücut fizyolojimizi birçok açıdan etkiler: Bu saat uyku düzenini, beslenme davranışını, hormon salınımını, kan basıncını ve vücut sıcaklığını düzenlemeye yardımcı olur. Genlerimizin büyük bir kısmı saat tarafından düzenlenir.

Bilimin arka bahçesi - bilim insanının çilesi

Başarı hikayeleri hep mutlu son ile bitmiyor ne yazık ki! Bilim insanlarının hayatları zafer ve mutluluktan çok çilerlerle doludur. Biyolojik saatimizin arka planını aydınlatan 3 değerli bilim insanından biri olan Jeffrey C. Hall yaklaşık 10 sene önce bilimden ayrıldı. Hall 1980'lerde başlayan mesleki kariyerinin yaklaşık yarısını biyolojik saatin gizemlerini çözmeye çalışarak geçirdi. Bilimden ayrılırken mutsuzdu, çünkü çalışmalarını devam ettirmek için yeterince destek bulamamış ve araştırma fonlarından tahsilat gerçekleştirememişti. Kırsaldaki evinde Current Biology dergisine uzunca bir röportaj vermiş ve önlerindeki bazı ciddi sorunlardan bahsetmişti. Vizyonu anlaşılamadığı için Nobel Ödülü'ne layık bir beyni dünya kaybetmişti.

Aslında Hall'un yaşam hikayesinden kendimize alacağımız ders tam da buna yönelik olmalı; eğer geleceğe yön verecek insanlar yetiştirmek istiyorsak başarıya koşacak nesiller için birlikte emek sarfetmeli, bilimi ve ilerlemeyi her koşulda desteklemeliyiz.

Peki bu biyolojik saat çalışmaları bize neyi ifade ediyor?

• Sirkadiyen ritmin hormon salgılanmasında, uyku düzeninin sağlanmasında, DNA hasarlarının tamirinde ve kan basıncının düzenlenmesinde önemli rol oynamaktadır.
• Bilindiği üzere, kanserin temel nedeni DNA’da meydana gelen hasarların birikmesidir. Sirkadiyen ritim, DNA hasarlarının tamirinde görev alır. Sirkadiyen ritimde rol alan proteinlerin keşfi yeni nesil kanser tedavilerinin önününü açabilir. 
• Hastalıkların tedavisinde sirkadiyen ritmin önemli bir etkisi bulunmaktadır. Yapılan son araştırmalarda, bazı kanser ilaçlarının etkisinin sirkadiyen ritme göre değiştiği tespit edilmiştir. 
• Günlük yaşamımızdaki pek çok faktör [uykusuzluk, kahve gibi uyarıcıların aşırı kullanımı (nikotin de bir uyarıcıdır), stres, gece mesaisi] sirkadiyen ritmi kötü yönde etkileyerek bazı hastalıklara zemin hazırlamaktadır. Bu sebeple sirkadiyen ritim mekanizmasını anlamak,modern tıbbın en temel konularından birisidir.

İlgili Konu:

- Aziz Sancar’a Nobel Ödülü’nü getiren çalışmaları: DNA’nın mekanistik tamiri

- 2016 Nobel Tıp Ödülü Otofaji çalışmaları ile Yoshinori Ohsumi’ye verildi