Immuntherapie morgens wirksamer bei Nieren-, Speiseröhren- und Lungenkrebs sowie Melanom: Warum?

Kann bei Menschen mit Krebs die Tageszeit von Immuntherapie -Infusionen das Überleben beeinflussen?

Eine in ESMO Open im Februar 2024 veröffentlichte Metaanalyse zeigte bei verschiedenen Krebsarten, darunter metastasiertem Melanom, Nierenzellkarzinom, Speiseröhrenkrebs sowie lokal fortgeschrittenem und metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), dass eine frühe Tageszeit der Immuntherapie das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) deutlich verbesserte.

Die Uhrzeit macht einen Unterschied

Beispielsweise zeigte eine in Cell im Jahr 2023 veröffentlichte Studie: Wenn mehr als 75% der Menschen mit Melanom im Stadium 4 ihre Immuntherapie nach 14:00 Uhr erhielten, betrug ihr medianes Gesamtüberleben nur 14,9 Monate . Bei früher Behandlung am Tag erreichte das Gesamtüberleben dagegen 38,1 Monate (HR: 0,45).

Eine im Dezember 2024 in Radiotherapy and Oncology veröffentlichte Untersuchung analysierte Daten bei lokal fortgeschrittenem NSCLC. Wer mindestens die Hälfte der Durvalumab-Infusionen in den drei Stunden nach Sonnenuntergang erhielt, hatte ein mehr als doppelt so hohes Risiko für Fernmetastasen (HR: 2,13) und ein schlechteres progressionsfreies Überleben.

Unabhängig von der Krebsart zeigen sich bei Untersuchungen der Immuntherapiezeit ähnliche Ergebnisse. Dahinter wird ein tatsächlicher biologischer Mechanismus vermutet.

Warum könnte eine frühe Tageszeit wirksamer sein?

Die bereits mit einem Nobelpreis gewürdigten biologischen Uhren erhalten das innere Gleichgewicht und regulieren unter anderem Immunabwehr, DNA-Reparatur und Zellvermehrung. Studien zeigen, dass Störungen dieses Gleichgewichts das Krebsrisiko erhöhen können und eine Optimierung zirkadianer Rhythmen während der Behandlung bessere Ergebnisse ermöglichen könnte. Dieser Ansatz heißt in der Krebstherapie  Chronotherapie .

Neuere Forschung hat biologische Mechanismen aufgezeigt, die für eine möglicherweise höhere Wirksamkeit morgendlicher Immuntherapie sprechen:

• Lymphozytenspiegel: Die Lymphozytenzahl im Tumor ist Untersuchungen zufolge morgens am höchsten und nimmt im Tagesverlauf ab. Da die Immuntherapie von deren Aktivität abhängt, könnte die morgendliche Gabe erfolgreicher sein.

• T-Zell-Aktivität: Eine Studie bei metastasiertem Nierenzellkarzinom fand morgens die höchste T-Zell-Aktivität als Reaktion auf Immuntherapie; auch Überlebensvorteile waren dann ausgeprägter.

Gilt das für alle Krebstherapien?

Während sich die Hinweise zugunsten früher Immuntherapie verdichten, ist die Lage bei anderen Behandlungen unklar.

Eine Studie zur zeitlichen Planung von Durvalumab und Radiochemotherapie bei NSCLC fand beispielsweise, dass spätere Bestrahlung am Tag bessere Ergebnisse erzielte . Bei Bestrahlung in den drei Stunden nach Sonnenuntergang waren das Progressionsrisiko (HR: 0,39) und das Fernmetastasenrisiko (HR: 0,27) deutlich niedriger.

Andere Untersuchungen liefern jedoch widersprüchliche Ergebnisse. Bei bestrahlten Männern mit Prostatakrebs unterschied sich das Risiko biochemischen Versagens oder von Fernmetastasen nicht wesentlich nach Behandlungszeit. Für weiße Patienten schien eine morgendliche Behandlung allerdings günstiger.

Auch zur Chemotherapie gibt es uneinheitliche Daten. Eine NSCLC-Studie fand keinen Einfluss der Uhrzeit auf den Krankheitsverlauf. Eine andere Untersuchung verband morgendliche Chemotherapie bei Frauen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom mit schlechterem Überleben und mehr Nebenwirkungen . Bei Glioblastom gibt es dagegen erste Hinweise auf günstigere Ergebnisse einer morgendlichen Behandlung.

In einer Übersichtsarbeit des türkischen Nobelpreisträgers Dr. Aziz Sancar und Dr. Russell Van Gelder, veröffentlicht in Science , wurde Folgendes erklärt: "Die komplexen Wechselwirkungen zwischen biologischer Uhr und Krebs erschweren Vorhersagen über die Auswirkungen einer zeitlich abgestimmten Medikamentengabe." Die Autoren schrieben außerdem: „Die Daten stützen keinen eindeutigen Nutzen der Chronochemotherapie bei irgendeiner Krebsart; dieser Ansatz wird nicht breit angewendet.“

Weitere Daten und Fragen der Umsetzbarkeit

Die bisherigen Hinweise zur Bedeutung der Immuntherapiezeit haben die klinische Praxis noch nicht wesentlich verändert. Dafür gibt es vor allem folgende Gründe:

• Logistische Schwierigkeiten: Der Zeitpunkt hängt meist davon ab, wann Apotheken die Infusionen zubereiten.

• Fehlende große randomisierte Studien: Große multizentrische randomisierte Untersuchungen, die die Bedeutung der Uhrzeit eindeutig zeigen, wurden noch nicht durchgeführt.

• Fehlende Finanzierung: Vermutet wird, dass Pharmaunternehmen Studien ungern finanzieren, deren Ergebnis die Gabe auf bestimmte Tageszeiten begrenzen könnte. Dies könnte die Anwendung zeitlich bündeln und damit die Verkaufszahlen vermindern.

An der Emory University in Atlanta beginnt derzeit eine monozentrische randomisierte Studie bei metastasiertem Melanom. Die Teilnehmenden werden zufällig drei Zeitfenstern zugeteilt, um genauer zu untersuchen, wie früh die Immuntherapie erfolgen sollte. Die Finanzierung stammt vollständig aus internen Mitteln; andere Einrichtungen haben ihre Teilnahme noch nicht verbindlich zugesagt.

Obwohl die Onkologie vorsichtig bleibt, sind manche Betroffene bereits informiert und bitten gezielt um eine frühe Immuntherapie.

Fazit und Einordnung

Als Onkologinnen und Onkologen betrachteten wir die zeitliche Planung zunächst skeptisch. Zunehmende Hinweise sprechen jedoch dafür, dass die Uhrzeit ein wichtiger Faktor sein könnte. Für die Übernahme in die Praxis sind weitere Daten und große Studien erforderlich. Während die Forschung weiterläuft, verfolgen manche Betroffene die Entwicklungen aufmerksam und bitten bereits um frühe Termine. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler arbeiten daran, die Zusammenhänge zu klären.