Imunoterapia este mai eficientă dimineața în cancerul renal, esofagian, pulmonar și melanom – De ce?

Poate ora la care pacienții cu cancer primesc perfuziile de imunoterapie să influențeze supraviețuirea?

ESMO Open a publicat, în februarie 2024, o metaanaliză care a arătat, în mai multe tipuri de cancer, inclusiv melanom metastatic, carcinom renal, cancer esofagian și cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), atât local avansat, cât și metastatic, că imunoterapia administrată devreme în cursul zilei îmbunătățește semnificativ supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS).

Ora administrării face diferența

De exemplu, Cell a publicat în 2023 un studiu în care, atunci când peste 75% dintre pacienții cu melanom în stadiul 4 au primit imunoterapia după ora 14:00, supraviețuirea globală mediană a fost de doar 14,9 luni . În schimb, la pacienții tratați devreme în cursul zilei, supraviețuirea globală a ajuns la 38,1 luni (HR: 0,45).

Pe această temă, în decembrie 2024, Radiotherapy and Oncology a publicat un studiu care a analizat date de la pacienți cu NSCLC local avansat. La cei care au primit cel puțin jumătate dintre perfuziile cu durvalumab în cele trei ore de după apus, riscul de metastaze la distanță a fost de peste două ori mai mare (HR: 2,13), iar supraviețuirea fără progresie a fost mai slabă.

Indiferent de tipul cancerului, testarea orei administrării imunoterapiei oferă rezultate similare. Se presupune că în spatele acestui fenomen există un mecanism științific real.

De ce ar putea fi mai eficientă administrarea devreme?

Studiile asupra ceasurilor biologice, care au făcut și obiectul unui Premiu Nobel, arată că acestea mențin echilibrul intern al organismului, reglând sistemul imunitar, repararea ADN-ului și multiplicarea celulară. Perturbarea echilibrului ar putea crește riscul de cancer, iar optimizarea ritmurilor circadiene în timpul tratamentului ar putea îmbunătăți rezultatele. În oncologie, abordarea este numită cronoterapie .

Cercetările actuale au evidențiat mecanisme biologice care sugerează că imunoterapia ar putea fi mai eficientă dimineața:

• Nivelul limfocitelor: S-a arătat că limfocitele din tumori ating nivelul maxim dimineața și scad pe parcursul zilei. Deoarece eficacitatea imunoterapiei depinde de activitatea limfocitelor, administrarea matinală ar putea oferi rezultate mai bune.

• Activitatea celulelor T: Un studiu la pacienți cu carcinom renal metastatic a arătat că activitatea celulelor T ca răspuns la imunoterapie este maximă dimineața, când avantajele de supraviețuire devin mai evidente.

Se aplică tuturor tratamentelor oncologice?

Deși ideea avantajului administrării precoce a imunoterapiei câștigă teren, situația celorlalte tratamente rămâne neclară.

De exemplu, un studiu asupra orei administrării durvalumabului și chimioradioterapiei în NSCLC a arătat că radioterapia administrată târziu în cursul zilei oferă rezultate mai bune . La pacienții iradiați în cele trei ore de după apus, riscul de progresie (HR: 0,39) și de metastaze la distanță (HR: 0,27) a fost semnificativ mai mic.

Totuși, alte studii au oferit rezultate contradictorii. La bărbații tratați prin radioterapie pentru cancer de prostată nu s-a observat o diferență semnificativă a eșecului biochimic sau a metastazelor la distanță în funcție de oră. La pacienții albi s-a observat însă un avantaj al tratamentului matinal.

Și studiile privind ora chimioterapiei au fost neconcordante. Un studiu în NSCLC nu a identificat efecte asupra rezultatelor oncologice, în timp ce altul a asociat administrarea matinală cu supraviețuire mai slabă și mai multe reacții adverse la femeile cu limfom difuz cu celule B mari . În glioblastom există însă date preliminare care sugerează rezultate mai bune cu tratamentul matinal.

Cercetătorul turc laureat al Premiului Nobel, dr. Aziz Sancar , împreună cu dr. Russell Van Gelder, a afirmat într-un articol de sinteză publicat în Science următoarele : „Complexitatea interacțiunilor dintre ceasul biologic și cancer îngreunează predicția efectelor administrării programate a medicamentelor.” În articol se preciza că dovezile „nu susțin un beneficiu clar al crono-chimioterapiei pentru vreun tip de cancer, iar această abordare nu este utilizată pe scară largă.”

Nevoia de date suplimentare și probleme de aplicabilitate

Până acum, dovezile privind importanța orei imunoterapiei nu au schimbat semnificativ practica clinică. Principalele motive sunt:

• Dificultăți logistice: Ora imunoterapiei este determinată adesea de programul farmaciilor care pregătesc perfuziile.

• Lipsa studiilor randomizate mari: Nu au fost realizate încă studii randomizate multicentrice ample care să demonstreze clar importanța orei imunoterapiei.

• Lipsa finanțării: Se consideră că firmele farmaceutice ar putea evita finanțarea unui studiu care concluzionează că imunoterapia trebuie administrată doar în anumite intervale. Limitarea administrării la anumite ore ar putea reduce vânzările.

La Emory University din Atlanta începe un studiu randomizat unicentric pentru pacienți cu melanom metastatic. Participanții vor fi repartizați aleatoriu în trei intervale orare, pentru a se examina cât de devreme ar trebui administrată imunoterapia. Finanțarea este însă exclusiv internă, iar alte instituții nu și-au asumat încă participarea.

Deși comunitatea oncologică rămâne prudentă, unii pacienți cunosc deja subiectul și solicită în mod special imunoterapia devreme în cursul zilei.

Concluzie și comentariu

Ca oncologi, am privit inițial cu scepticism ora administrării, dar dovezile că aceasta ar putea conta în imunoterapie se acumulează. Integrarea în practica clinică necesită date suplimentare și studii ample. În timp ce cercetările continuă, unii pacienți urmăresc evoluțiile și cer perfuzii precoce. Oamenii de știință își continuă eforturile pentru clarificarea subiectului.