Почему иммунотерапия утром эффективнее при раке почки, пищевода, лёгкого и меланоме?

Может ли у онкологических пациентов время проведения иммунотерапии в течение дня влиять на выживаемость?

ESMO Open в феврале 2024 года опубликовал метаанализ, показавший при метастатической меланоме, почечно-клеточном раке, раке пищевода и местнораспространённом либо метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ), что раннее введение значительно улучшало выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS).

Время введения имеет значение

Например, исследование в Cell за 2023 год показало, что при введении иммунотерапии после 14:00 более чем 75% пациентов с меланомой 4-й стадии медиана общей выживаемости составляла лишь 14,9 месяца . У получавших лечение раньше она достигала 38,1 месяца (HR: 0,45).

Другая работа, опубликованная в декабре 2024 года в Radiotherapy and Oncology , изучила местнораспространённый НМРЛ. У пациентов, получавших минимум половину инфузий дурвалумаба в течение трёх часов после заката, риск отдалённых метастазов возрастал более чем вдвое (HR: 2,13), а выживаемость без прогрессирования была хуже.

Независимо от вида рака при проверке времени иммунотерапии наблюдаются сходные результаты. Предполагается реальный биологический механизм.

Почему ранние часы могут быть эффективнее?

Ранее ставшие темой Нобелевской премии биологические часы, поддерживая внутреннее равновесие, регулируют иммунитет, восстановление ДНК и размножение клеток. Нарушение баланса может повышать риск рака, а оптимизация циркадных ритмов во время лечения — улучшать результаты. Этот подход называют хронотерапией в онкологии.

Современные исследования выявили механизмы, предполагающие большую утреннюю эффективность:

• Уровень лимфоцитов: Показано, что внутри опухоли он максимален утром и снижается в течение дня. Поскольку эффективность зависит от активности лимфоцитов, утреннее введение может давать лучшие результаты.

• Активность T-клеток: Исследование метастатического почечно-клеточного рака выявило максимальную утреннюю активность T-клеток в ответ на иммунотерапию и более заметные преимущества выживаемости в эти часы.

Верно ли это для любого лечения рака?

Хотя идея раннего введения иммунотерапии укрепляется, для других методов ясности нет.

Например, в работе о времени дурвалумаба и химиолучевой терапии при НМРЛ лучевая терапия позднее в течение дня дала лучшие результаты . При облучении в течение трёх часов после заката риски прогрессирования (HR: 0,39) и отдалённых метастазов (HR: 0,27) были значительно ниже.

Но другие работы противоречивы. При облучении рака простаты не нашли значимых различий биохимической неудачи или отдалённых метастазов по времени. Вместе с тем у белых пациентов утреннее лечение оказалось выгоднее.

Работы по времени химиотерапии также неоднозначны. При НМРЛ одна не выявила влияния, а другая связала утреннюю химиотерапию с худшей выживаемостью и большими побочными эффектами у женщин с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой . При глиобластоме предварительные данные, напротив, указывают на лучшие утренние результаты.

Турецкий учёный — нобелевский лауреат доктор Aziz Sancar и доктор Russell Van Gelder в обзоре, опубликованном в Science , отметили: «Сложность взаимодействия часов и рака затрудняет прогнозирование эффектов введения лекарств по времени.» Они также написали: «данные не поддерживают явной пользы хронохимиотерапии при каком-либо виде рака, и этот подход широко не применяется.»

Потребность в данных и практические трудности

До сих пор данные о времени иммунотерапии существенно не изменили клиническую практику. Основные причины:

• Логистика: Время обычно определяется тем, когда аптека готовит инфузии.

• Недостаток крупных рандомизированных исследований: Крупных многоцентровых рандомизированных работ, однозначно показывающих значение времени, пока нет.

• Недостаток финансирования: Предполагается, что компании не захотят финансировать исследование с выводом о введении только в определённые часы: это может ограничивать время использования и снижать продажи.

В Emory University в Атланте сейчас начинается одноцентровое рандомизированное исследование метастатической меланомы. Пациентов распределят по трём временным интервалам, чтобы изучить, насколько ранним должно быть введение. Финансирование полностью внутреннее; другие учреждения ещё не подтвердили участие.

Хотя онкологическое сообщество осторожно, некоторые пациенты уже узнали об этом и специально просят раннее введение.

Выводы и комментарий

Мы, онкологи, сначала скептически относились ко времени лечения, но данные о его возможной важности при иммунотерапии растут. Для включения в практику нужны дополнительные сведения и крупные исследования. Пока работа продолжается, некоторые пациенты следят за новостями и просят ранние инфузии; учёные продолжают прояснять вопрос.