چرا ایمنی‌درمانی صبح در سرطان کلیه، مری، ریه و ملانوم مؤثرتر است؟

آیا برای بیماران سرطان، ایمنی‌درمانی و ساعت انجام انفوزیون آن در طول روز می‌تواند بر بقا اثر بگذارد؟

ESMO Open در فوریهٔ 2024، یک فراتحلیل منتشر کرد که نشان داد در بسیاری سرطان‌ها، از جمله ملانوم متاستاتیک، کارسینوم سلول کلیوی، سرطان مری و سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (NSCLC) موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، تجویز ایمنی‌درمانی در ساعت‌های زودتر روز، بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS) را به‌طور چشمگیر بهبود می‌دهد.

ساعت تجویز تفاوت ایجاد می‌کند

برای نمونه، نشریهٔ Cell در مطالعه‌ای در سال 2023 نشان داد زمانی که بیش از 75% بیماران ملانوم مرحلهٔ 4 پس از ساعت 14:00 ایمنی‌درمانی گرفتند، میانهٔ بقای کلی تنها 14,9 ماه بود. در مقابل، در بیماران دریافت‌کنندهٔ درمان در ساعت‌های زودتر روز، بقای کلی به 38,1 ماه رسید (HR: 0,45).

در این زمینه، در دسامبر 2024 نشریهٔ Radiotherapy and Oncology مطالعه‌ای دربارهٔ بیماران NSCLC موضعی پیشرفته منتشر کرد. در افرادی که دست‌کم نیمی از انفوزیون‌های دوروالوماب را در سه ساعت پس از غروب گرفتند، خطر متاستاز دوردست بیش از دو برابر افزایش یافت (HR: 2,13) و بقای بدون پیشرفت بدتر بود.

هر نوع سرطان را که از نظر ساعت ایمنی‌درمانی می‌آزماییم، نتایج مشابهی می‌بینیم. تصور می‌شود یک سازوکار علمی واقعی زیربنای این وضعیت باشد.

چرا ساعت‌های زودتر روز ممکن است مؤثرتر باشند؟

عامل این تنظیم که پیش‌تر موضوع جایزهٔ نوبل نیز بوده است، ساعت‌های زیستی است؛ این ساعت‌ها با حفظ تعادل درونی بدن، سیستم ایمنی، ترمیم DNA و تکثیر سلول را تنظیم می‌کنند. پژوهش‌ها نشان می‌دهند اختلال این تعادل ممکن است خطر سرطان را بالا ببرد و بهینه‌سازی ریتم شبانه‌روزی در درمان، نتایج بهتری فراهم کند. این رویکرد در درمان سرطان، کرونوتراپی نامیده می‌شود.

پژوهش‌های امروزی، برخی سازوکارهای زیستی را آشکار کرده‌اند که مؤثرتر بودن ایمنی‌درمانی در صبح را مطرح می‌کنند:

• سطح لنفوسیت‌ها: مشخص شده سطح لنفوسیت‌های تومور صبح بیشترین مقدار را دارد و با پیشرفت روز کاهش می‌یابد. چون اثربخشی ایمنی‌درمانی به فعالیت لنفوسیت وابسته است، تجویز صبحگاهی ممکن است موفق‌تر باشد.

• فعالیت سلول T: مطالعه‌ای در سرطان متاستاتیک سلول کلیوی نشان داد فعالیت سلول T در پاسخ به ایمنی‌درمانی، صبح بیشترین است و مزایای بقا نیز در این ساعت‌ها آشکارترند.

آیا برای همهٔ درمان‌های سرطان صدق می‌کند؟

هرچند اندیشهٔ مزیت ساعت‌های زودتر برای ایمنی‌درمانی تقویت می‌شود، وضعیت دیگر درمان‌ها روشن نیست.

برای نمونه، مطالعه‌ای دربارهٔ زمان‌بندی دوروالوماب و شیمی‌پرتودرمانی در NSCLC نشان داد، پرتودرمانی در ساعت‌های دیرتر روز نتیجهٔ بهتری دارد . در دریافت‌کنندگان پرتودرمانی در سه ساعت پس از غروب، خطر پیشرفت (HR: 0,39) و متاستاز دوردست (HR: 0,27) به‌طور چشمگیر کمتر بود.

اما مطالعات دیگر نتایج متناقضی دارند. در مردان دریافت‌کنندهٔ پرتودرمانی سرطان پروستات، تفاوت معناداری بر حسب زمان درمان در شکست بیوشیمیایی یا متاستاز دوردست نبود؛ بااین‌حال، برای بیماران سفیدپوست، درمان صبح مزیت بیشتری داشت.

مطالعات زمان‌بندی شیمی‌درمانی نیز ناسازگار بودند. یک مطالعهٔ NSCLC نشان داد ساعت شیمی‌درمانی بر پیامد سرطان اثر ندارد، اما مطالعه‌ای دیگر، شیمی‌درمانی صبح را در زنان مبتلا به لنفوم منتشر سلول بزرگ B با بقای بدتر و عوارض بیشتر مرتبط دانست . در گلیوبلاستوما، داده‌های مقدماتی از نتایج بهتر درمان صبحگاهی وجود دارد.

دانشمند ترکِ برندهٔ نوبل، دکتر عزیز سانجار و دکتر راسل ون گلدر، در مقاله‌ای مروری در نشریهٔ Science به این موضوع پرداختند و گفتند: «پیچیدگی تعامل ساعت و سرطان، پیش‌بینی آثار زمان‌بندی تجویز دارو را دشوار می‌کند.» آنان در مقاله نوشتند: «از سود مشخص کرونوشیمی‌درمانی در هیچ نوع سرطان پشتیبانی نمی‌کند و این رویکرد به‌طور گسترده اجرا نمی‌شود.»

نیاز به داده‌های بیشتر و مشکلات اجرا

شواهد فعلی دربارهٔ اهمیت زمان‌بندی ایمنی‌درمانی، تغییر مهمی در کار بالینی ایجاد نکرده‌اند. دلایل اصلی عبارت‌اند از:

• دشواری‌های اجرایی: زمان‌بندی ایمنی‌درمانی اغلب تابع ساعت آماده‌سازی انفوزیون در داروخانه است.

• نبود کارآزمایی‌های تصادفی بزرگ: هنوز مطالعات تصادفی چندمرکزی بزرگ برای روشن کردن اهمیت ساعت ایمنی‌درمانی انجام نشده است.

• کمبود تأمین مالی: تصور می‌شود شرکت‌های دارویی مایل به تأمین هزینهٔ مطالعه‌ای نباشند که نتیجه بگیرد ایمنی‌درمانی فقط در ساعت‌های معینی باید داده شود؛ زیرا مصرف دارو به زمان‌های محدود فشرده و در نتیجه فروش کمتر می‌شود.

این روزها در دانشگاه اموری آتلانتا، کارآزمایی تصادفی تک‌مرکزی در ملانوم متاستاتیک آغاز می‌شود. بیماران به‌طور تصادفی به سه بازهٔ زمانی تخصیص خواهند یافت تا میزان زودهنگام بودن ایمنی‌درمانی بررسی شود. هزینه کاملاً از منابع داخلی است و مؤسسات دیگر هنوز تعهد قطعی برای شرکت نداده‌اند.

هرچند جامعهٔ انکولوژی محتاط است، برخی بیماران از موضوع آگاه‌اند و از هم‌اکنون درخواست می‌کنند ایمنی‌درمانی را در ساعت‌های زودتر دریافت کنند.

نتیجه‌گیری و دیدگاه

ما انکولوژیست‌ها ابتدا به زمان‌بندی درمان با تردید نگاه می‌کردیم، اما شواهد نقش احتمالی آن در سرطان رو به افزایش است. ورود این دانش به کار بالینی، داده‌ها و مطالعات بزرگ بیشتری می‌خواهد. هم‌زمان با ادامهٔ پژوهش، بعضی بیماران با پیگیری پیشرفت‌ها، ایمنی‌درمانی زودهنگام را درخواست می‌کنند و دانشمندان برای روشن شدن موضوع تلاش می‌کنند.