თირკმლის, საყლაპავის, ფილტვის კიბოსა და მელანომის დროს იმუნოთერაპია დილით უფრო ეფექტიანია — რატომ?

შეიძლება თუ არა კიბოს მქონე პაციენტებში იმუნოთერაპიის ინფუზიების ჩატარების დღის მონაკვეთმა სიცოცხლის ხანგრძლივობის შედეგებზე იმოქმედოს?

ESMO Open ჟურნალში 2024 წლის თებერვალში გამოქვეყნებულმა მეტაანალიზმა აჩვენა, რომ კიბოს მრავალი ტიპის, მათ შორის მეტასტაზური მელანომის, თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის, საყლაპავის კიბოს და როგორც ადგილობრივად შორსწასული, ისე მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAH) დროს დღის ადრეულ საათებში ჩატარებული იმუნოთერაპია მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს პროგრესირების გარეშე სიცოცხლის ხანგრძლივობას (PFS) და საერთო სიცოცხლის ხანგრძლივობას (GS).

ჩატარების დრო განსხვავებას ქმნის

მაგალითად, Cell ჟურნალში 2023 წელს გამოქვეყნებულ კვლევაში, როდესაც მე-4 სტადიის მელანომის პაციენტების 75%-ზე მეტს იმუნოთერაპია 14:00 საათის შემდეგ უტარდებოდა, საერთო სიცოცხლის მედიანური ხანგრძლივობა მხოლოდ 14,9 თვე იყო. დღის ადრეულ საათებში მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში კი საერთო სიცოცხლის ხანგრძლივობა 38,1 თვეს აღწევდა (HR: 0,45).

ამ საკითხზე 2024 წლის დეკემბერში Radiotherapy and Oncology ჟურნალში გამოქვეყნებულმა კვლევამ ადგილობრივად შორსწასული ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAH) მქონე პაციენტების მონაცემები შეისწავლა. პაციენტებში, რომლებმაც durvalumab-ის ინფუზიების სულ მცირე ნახევარი მზის ჩასვლიდან სამი საათის განმავლობაში მიიღეს, შორეული მეტასტაზების განვითარების რისკი ორზე მეტჯერ გაიზარდა (HR: 2,13) და პროგრესირების გარეშე სიცოცხლის ხანგრძლივობა უარესი იყო.

კიბოს ტიპის მიუხედავად, იმუნოთერაპიის ჩატარების დროის შეფასებისას მსგავს შედეგებს ვხედავთ. ვარაუდობენ, რომ ამის უკან რეალური სამეცნიერო მექანიზმი დგას.

რატომ შეიძლება დღის ადრეული საათები უფრო ეფექტიანი იყოს?

ადრე ნობელის პრემიის თემად ქცეული ბიოლოგიური საათები ადამიანის ორგანიზმში შიდა წონასწორობას ინარჩუნებს და მრავალ პროცესს არეგულირებს, მათ შორის იმუნურ სისტემას, დნმ-ის აღდგენასა და უჯრედების გამრავლებას. კვლევები აჩვენებს, რომ ამ ბალანსის დარღვევამ კიბოს რისკი შეიძლება გაზარდოს, ხოლო მკურნალობისას ცირკადული რიტმების ოპტიმიზაციამ უკეთესი შედეგები მოიტანოს. კიბოს მკურნალობაში ამ მიდგომას ქრონოთერაპია ეწოდება.

მიმდინარე კვლევებმა გამოავლინა ზოგიერთი ბიოლოგიური მექანიზმი, რომელიც აჩენს ვარაუდს, რომ იმუნოთერაპია დილით შეიძლება უფრო ეფექტიანი იყოს:

• ლიმფოციტების დონე: ნაჩვენებია, რომ სიმსივნის შიგნით ლიმფოციტების დონე დილით ყველაზე მაღალია და დღის განმავლობაში იკლებს. რადგან იმუნოთერაპიის ეფექტიანობა ლიმფოციტების აქტივობაზეა დამოკიდებული, დილით ჩატარებისას შედეგები შეიძლება უკეთესი იყოს.

• T უჯრედების აქტივობა: მეტასტაზური თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის პაციენტებში ჩატარებულმა კვლევამ აჩვენა, რომ იმუნოთერაპიაზე საპასუხოდ T უჯრედების აქტივობა დილით ყველაზე მაღალი იყო და სიცოცხლის ხანგრძლივობის უპირატესობაც ამ დროს უფრო გამოხატული იყო.

ვრცელდება თუ არა ეს კიბოს ყველა მკურნალობაზე?

მართალია, იმუნოთერაპიისთვის ადრეული საათების უპირატესობის იდეა ძლიერდება, მაგრამ სხვა მკურნალობებისთვის მდგომარეობა ნათელი არ არის.

მაგალითად, durvalumab-ისა და ქიმიორადიოთერაპიის დროის გავლენის შემსწავლელმა კვლევამ ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) პაციენტებში აჩვენა, რომ დღის გვიან საათებში ჩატარებული რადიოთერაპია უკეთეს შედეგს იძლეოდა . პაციენტებში, რომლებმაც რადიოთერაპია მზის ჩასვლიდან სამი საათის განმავლობაში მიიღეს, პროგრესირების (HR: 0,39) და შორეული მეტასტაზების განვითარების (HR: 0,27) რისკები მნიშვნელოვნად დაბალი იყო.

თუმცა სხვა კვლევები წინააღმდეგობრივ შედეგებს აჩვენებს. მაგალითად, პროსტატის კიბოს გამო რადიოთერაპიის მიმღებ მამაკაცებში ჩატარების დროის მიხედვით ბიოქიმიურ წარუმატებლობასა ან შორეული მეტასტაზების განვითარებაში მნიშვნელოვანი განსხვავება არ გამოვლინდა. ამასთან, თეთრკანიან პაციენტებში დილით მკურნალობა უფრო ხელსაყრელი აღმოჩნდა.

ქიმიოთერაპიის დროის შემსწავლელმა კვლევებმაც არათანმიმდევრული შედეგები აჩვენა. ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) ერთმა კვლევამ დაადგინა, რომ ქიმიოთერაპიის დრო კიბოს შედეგებზე არ მოქმედებდა, სხვა კვლევაში კი დილით ჩატარებული ქიმიოთერაპია ქალებში დიფუზური მსხვილი B-უჯრედოვანი ლიმფომის დროს უარეს სიცოცხლის ხანგრძლივობასა და მეტ გვერდით მოვლენასთან იყო დაკავშირებული . გლიობლასტომის შემთხვევაში არსებობს წინასწარი მონაცემები, რომ დილით ჩატარებული მკურნალობა უკეთეს შედეგებს იძლევა.

ნობელის პრემიის ლაურეატი თურქი მეცნიერის Dr. Aziz Sancar-ის და Dr. Russell Van Gelder-ის მიერ ჩატარებულ და Science ჟურნალში გამოქვეყნებულ მიმოხილვაში ავტორებმა აღნიშნეს: „ბიოლოგიური საათისა და კიბოს ურთიერთქმედების სირთულე ართულებს დროში დაგეგმილი პრეპარატების შეყვანის ეფექტების წინასწარმეტყველებას.“ სტატიაში ასევე მოცემულია ფრაზა: „არ ადასტურებს ქრონოქიმიოთერაპიის მნიშვნელოვან სარგებელს კიბოს რომელიმე ტიპისთვის და ეს მიდგომა ფართოდ არ გამოიყენება.“

მეტი მონაცემის საჭიროება და განხორციელების პრობლემები

იმუნოთერაპიის დროის მნიშვნელობის შესახებ აქამდე მიღებულ მტკიცებულებებს კლინიკურ პრაქტიკაში მნიშვნელოვანი ცვლილება არ გამოუწვევია. ძირითადი მიზეზებია:

• ლოჯისტიკური სირთულეები: იმუნოთერაპიის დროს უმეტესად აფთიაქებში ინფუზიების მომზადების საათები განსაზღვრავს.

• დიდი რანდომიზებული კვლევების ნაკლებობა: იმუნოთერაპიის დროის მნიშვნელობის მკაფიოდ საჩვენებლად ფართომასშტაბიანი, მრავალცენტრიანი რანდომიზებული კვლევები ჯერ არ ჩატარებულა.

• დაფინანსების ნაკლებობა: ვარაუდობენ, რომ ფარმაცევტულ კომპანიებს არ მოუნდებათ კვლევის დაფინანსება, რომელიც დაასკვნის, რომ იმუნოთერაპია მხოლოდ დღის გარკვეულ საათებში უნდა ჩატარდეს. ამას პრეპარატის გამოყენების განსაზღვრულ საათებში მოქცევა და, შესაბამისად, გაყიდვების შემცირება შეიძლება მოჰყვეს.

ამჟამად ატლანტის Emory University-ში იწყება ერთცენტრიანი რანდომიზებული კვლევა მეტასტაზური მელანომის პაციენტებში. მონაწილეები შემთხვევით სამ სხვადასხვა დროით მონაკვეთში განაწილდებიან და დეტალურად შეისწავლიან, რამდენად ადრე უნდა ჩატარდეს იმუნოთერაპია. თუმცა კვლევა სრულად შიდა რესურსებით ფინანსდება და სხვა დაწესებულებებს მონაწილეობაზე მტკიცე ვალდებულება ჯერ არ აუღიათ.

მართალია, ონკოლოგიური საზოგადოება საკითხს სიფრთხილით ეკიდება, მაგრამ ზოგიერთმა პაციენტმა ამის შესახებ უკვე შეიტყო. ზოგი უკვე სპეციალურად ითხოვს იმუნოთერაპიის ადრეულ საათებში მიღებას.

დასკვნა და კომენტარი

როგორც ონკოლოგები, თავდაპირველად მკურნალობის დროის მნიშვნელობას ეჭვით ვუყურებდით, თუმცა იმუნოთერაპიის დროის, როგორც კიბოს მკურნალობის შესაძლო მნიშვნელოვანი ფაქტორის, შესახებ მტკიცებულებები იზრდება. ამ ცოდნის კლინიკურ პრაქტიკაში შესატანად მეტი მონაცემი და ფართომასშტაბიანი კვლევებია საჭირო. კვლევების გაგრძელების ფონზე ზოგი პაციენტი ამ სფეროს სიახლეებს ყურადღებით აკვირდება და იმუნოთერაპიის ადრეულ საათებში ჩატარებას ითხოვს. მეცნიერები კი საკითხის გასარკვევად მუშაობას განაგრძობენ.