البدء بالعلاج المناعي أكثر فعالية في الميلانوما الموجبة لطفرة BRAF

ثبت أن علاج الحالة المتقدمة الموجبة لطفرة BRAF من الميلانوما إذا بدأ بتوليفة علاج مناعي يحقق بقاءً كليًا أفضل، وذلك في التجربة السريرية DREAMseq من المرحلة III.

في هذه الدراسة أدى بدء العلاج المناعي الثنائي بـ nivolumab مع ipilimumab مقارنة بالدواءين الموجهين لـBRAF/MEK، وهما dabrafenib مع trametinib، إلى تحسن مطلق في البقاء الكلي لمدة 2 سنة بلغ 20% (p = .0095).

أدت هذه النتائج إلى إيقاف الدراسة مبكرًا بعد وضوح فارق الفائدة في ذراع العلاج المناعي الثنائي.

تجيب نتائج دراسة DREAMseq عن أحد أهم الأسئلة السريرية في علاج الميلانوما.

ما طفرة BRAF؟

يرمز جين BRAF بروتينًا ذا نشاط كيناز السيرين/الثريونين يشارك في مسار الإشارة داخل الخلية لبروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPKs). ويضبط انقسام الخلية عبر تأثيره من خلال Kras. وتُرصد في الميلانوما الخبيثة الجلدية وسرطانات القولون والمستقيم وسرطان الدرق الحليمي طفرات جسدية في BRAF، أي طفرات جينية . وأشيع طفرة مرصودة لدى المرضى هي V600E.

نتائج دراسة DREAMseq

في السنة 2 من العلاج؛

• بلغ البقاء الكلي 72% لدى من بدؤوا أولًا بـnivolumab + ipilimumab،
• مقابل 52% لدى من بدؤوا بمثبطي BRAF، dabrafenib + trametinib.

وفي النتيجة وجدت الدراسة أن إعطاء العلاج المناعي في الخط الأول أدى إلى استجابات علاجية أطول.

ما التسلسل الأمثل؟ سؤال لم يُجب عنه

عند النظر إلى جميع مرضى الميلانوما النقيلية نجد لدى نحو نصفهم BRAF متحورًا في V600. وقد أسهم العلاج بمثبطات BRAF/MEK وبـnivolumab/ipilimumab في بقاء هذه المجموعة بطرق مختلفة.

تفاصيل دراسة DREAMseq

DREAMseq شملت الدراسة مرضى لم يتلقوا علاجًا سابقًا ولديهم BRAF بطفرة V600 وميلانوما نقيلية؛ وأُدرج 265 من أصل 300 مريض (متوسط العمر 61 سنة، 63% رجال). ووُزعوا عشوائيًا لتلقي الخط الأول من العلاج المناعي nivolumab/ipilimumab (الذراع A) أو العلاج الموجه dabrafenib/trametinib (الذراع B).

في الذراع A أُعطيت توليفة مناعية تحريضية 12 أسبوعًا، تلاها nivolumab منفردًا حتى 72 أسبوعًا. وفي الذراع B أُعطي dabrafenib/trametinib باستمرار.

نُقل من تقدم مرضهم إلى الخطوة 2، وهي العلاج بالتوليفة البديلة. فانتقلت الذراع A إلى dabrafenib/trametinib (الذراع C)، والذراع B إلى nivolumab/ipilimumab (الذراع D). وكانت نقطة النهاية الرئيسية البقاء الكلي لمدة 2 سنة.

معدلات الاستجابة

بلغت معدلات الاستجابة الكلية الأولية 46% مع nivolumab/ipilimumab و43% مع dabrafenib/trametinib.

وقت التحليل ظل 88% من المستجيبين أولًا للمناعي و49% من مجموعة العلاج الموجه لطفرة BRAF مستجيبين. ولم يبلغ وسيط مدة الاستجابة بعد في مجموعة المناعي، بينما بلغ 12.7 شهرًا في الذراع الأخرى (P < .001).

بعد تقدم المرض بلغت استجابة الخط الثاني 48% مع dabrafenib/trametinib و30% مع nivolumab/ipilimumab.

بيانات البقاء دون تقدم والبقاء الكلي

تقاطع منحنيَا البقاء دون تقدم والبقاء الكلي عند 6 و10 أشهر على التوالي (انظر الرسم أدناه):

رغم أن dabrafenib/trametinib أظهر أولًا نتائج أفضل من nivolumab/ipilimumab من حيث البقاء دون تقدم والبقاء الكلي، اكتسبت التوليفة المناعية الأفضلية عند 6 و10 أشهر على التوالي. وأظهر nivolumab/ipilimumab في الخط الأول استجابة أطول أيضًا مقارنة بـdabrafenib/trametinib المعطى أولًا (لم يُبلغ الوسيط مقابل 12.7 شهرًا؛ P < .001).

رغم أن استجابة الخط الأول للمناعي بلغت 46% على نحو مشابه للعلاج الموجه، انخفضت استجابة المناعي في الخط الثاني إلى 30% بعد العلاج الموجه السابق، ما يوحي بإمكان أن تكون مقاومة العلاج الموجه مثبطة للمناعة.

أما البقاء الكلي، فمن أصل 100 وفاة في التجربة حدثت 38 لدى من بدؤوا بـnivolumab/ipilimumab و62 لدى من بدؤوا بالموجه، وبلغ فارق البقاء في السنة 2 نسبة 20% (P = .0095).

وجاء التعليق بأن البقاء الكلي لمدة 2 سنة كان أفضل مع البدء بـnivolumab/ipilimumab في جميع المجموعات الفرعية.

أُغلقت الدراسة بسبب هذه الفروق المهمة، وأتيح لمن يتلقون dabrafenib/trametinib في الخط الأول الانتقال إلى nivolumab/ipilimumab دون انتظار تقدم المرض.

توفي إجمالًا 24 مريضًا بعد أقل من 10 أشهر مع nivolumab/ipilimumab. ومال هؤلاء إلى مسار مرض أسوأ و/أو آثار أكثر، وتلقوا عند التقدم «علاجًا محدودًا» لا يشمل dabrafenib أو trametinib.

ويُلاحظ أنه حتى في المجموعة المتوقع أن تحقق أفضل أداء مع dabrafenib/trametinib، أي ذوو الحالة الوظيفية الجيدة ومستويات نازعة هيدروجين اللاكتات الطبيعية ومرحلة المرض الأفضل، أظهر البدء بـnivolumab/ipilimumab اتجاهًا قويًا لتحسين البقاء الكلي لمدة 2 سنة (P = .054).

الآثار الجانبية

كانت السمية من الدرجة ≥ 3 (الآثار الخطرة) أعلى لدى من تلقوا المناعي في الخط الأول: 60% مقابل 52%. وحدثت ثلاث وفيات مرتبطة بالعلاج لدى من بدؤوا بالمناعي؛ اثنتان خلال مرحلة nivolumab/ipilimumab وواحدة بعد الانتقال إلى التوليفة الموجهة.