BRAF მუტაციადადებითი მელანომის დროს იმუნოთერაპიით დაწყება უფრო ეფექტიანია

BRAF მუტაციადადებითი შორსწასული მელანომის მკურნალობის იმუნოთერაპიის კომბინაციით დაწყება უკეთეს საერთო გადარჩენას იძლევა — ეს III ფაზის DREAMseq კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა.

ამ კვლევაში nivolumab პლუს ipilimumab ორმაგი იმუნოთერაპიით საწყისი მკურნალობა, BRAF/MEK-ზე მიმართულ ორ მედიკამენტთან, dabrafenib პლუს trametinib-თან შედარებით, 2-წლიან საერთო გადარჩენაში აბსოლუტური 20%-იანი გაუმჯობესებით დასრულდა (p = 0,0095).

ამ შედეგებმა კვლევის ნაადრევი შეწყვეტა გამოიწვია, რადგან ორმაგი იმუნოთერაპიის ჯგუფის სარგებლის სხვაობა აშკარა გახდა.

DREAMseq-ის შედეგები მელანომის მკურნალობის ერთ-ერთ ყველაზე მნიშვნელოვან კლინიკურ კითხვას პასუხობს.

რა არის BRAF მუტაცია?

BRAF გენი აკოდირებს სერინ/თრეონინ კინაზის აქტივობის მქონე ცილას, რომელიც მიტოგენით გააქტიურებული პროტეინკინაზის უჯრედშიდა სასიგნალო გზაში (MAPKs) მონაწილეობს. Kras-ის მეშვეობით მოქმედებით ის უჯრედის გაყოფას აკონტროლებს. კანის ავთვისებიან მელანომაში, მსხვილი ნაწლავის (კოლორექტალურ) და ფარისებრი ჯირკვლის პაპილარულ კიბოში სომატური BRAF გენის მუტაციები  ვლინდება. პაციენტებში ყველაზე ხშირად V600E მუტაცია აღინიშნება.

DREAMseq კვლევის შედეგები

მკურნალობის 2. წელს:

• მათში, ვისაც მკურნალობა პირველად nivolumab + ipilimumab-ით დაეწყო, საერთო გადარჩენის მაჩვენებელი 72% იყო,
• ხოლო მათში, ვისაც მკურნალობა პირველად BRAF ინჰიბიტორებით dabrafenib + trametinib-ით დაეწყო, საერთო გადარჩენა 52% იყო.

ამრიგად, კვლევამ აჩვენა, რომ პირველი ხაზის სახით გამოყენებული იმუნოთერაპია უფრო ხანგრძლივ სამკურნალო პასუხებს იწვევდა.

რომელია ოპტიმალური თანმიმდევრობა? პასუხგაუცემელი კითხვა

მეტასტაზური მელანომის მქონე ყველა პაციენტის დაახლოებით ნახევარს BRAF V600 მუტაციები აქვს. პაციენტთა ამ ჯგუფში როგორც BRAF/MEK ინჰიბიტორებმა, ისე nivolumab/ipilimumab-მა გადარჩენის სარგებელი სხვადასხვა გზით უზრუნველყო.

DREAMseq კვლევის დეტალები

DREAMseq  კვლევაში ჩართეს მანამდე უმკურნალებელი BRAF V600-მუტანტური მეტასტაზური მელანომის მქონე 300 პაციენტიდან 265 (საშუალო ასაკი 61 წელი; 63% კაცი). პაციენტები შემთხვევით გადაანაწილეს პირველი ხაზის nivolumab/ipilimumab იმუნოთერაპიის (A ჯგუფი) ან dabrafenib/trametinib მიზნობრივი მკურნალობის (B ჯგუფი) მისაღებად.

A ჯგუფში პაციენტები 12 კვირის განმავლობაში ინდუქციურ კომბინირებულ იმუნოთერაპიას იღებდნენ, შემდეგ კი 72 კვირამდე — nivolumab-ის მონოთერაპიას. B ჯგუფში dabrafenib/trametinib უწყვეტად გამოიყენებოდა.

დაავადების პროგრესირების მქონე პაციენტები გადავიდნენ 2. ეტაპზე, რომელიც ალტერნატიული კომბინაციით მკურნალობას მოიცავდა. A ჯგუფი dabrafenib/trametinib-ზე (C ჯგუფი), B კი nivolumab/ipilimumab-ზე (D ჯგუფი) გადავიდა. კვლევის მთავარი საბოლოო წერტილი 2-წლიანი საერთო გადარჩენა იყო.

პასუხის მაჩვენებლები

საწყისი საერთო პასუხის მაჩვენებლები nivolumab/ipilimumab-ით 46%, ხოლო dabrafenib/trametinib-ით 43% იყო.

ანალიზის დროს იმუნოთერაპიაზე თავდაპირველად მოპასუხეთა 88% და BRAF მუტაციაზე მიმართული მკურნალობის ჯგუფის 49% ამ თერაპიებზე პასუხს ინარჩუნებდა. იმუნოთერაპიის ჯგუფში პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა ჯერ მიღწეული არ იყო, მეორე ჯგუფში კი 12,7 თვე იყო (P < 0,001).

დაავადების პროგრესირების შემდეგ მეორე ხაზის მკურნალობაზე პასუხი dabrafenib/trametinib-ით 48%, nivolumab/ipilimumab-ით კი 30% იყო.

პროგრესირების გარეშე და საერთო გადარჩენის მონაცემები

პროგრესირების გარეშე და საერთო გადარჩენის მრუდები, შესაბამისად, 6 და 10 თვეზე გადაიკვეთა (იხ. ქვემოთ გრაფიკი):

მიუხედავად იმისა, რომ dabrafenib/trametinib თავიდან nivolumab/ipilimumab-ზე უკეთეს პროგრესირების გარეშე გადარჩენის და საერთო გადარჩენის შედეგებს აჩვენებდა, იმუნოთერაპიის კომბინაციამ უპირატესობა, შესაბამისად, 6 და 10 თვეზე მოიპოვა. პირველი ხაზის nivolumab/ipilimumab-მა მანამდე გამოყენებულ dabrafenib/trametinib-თან შედარებით პასუხის უფრო ხანგრძლივი პერიოდიც აჩვენა (12,7 თვის წინააღმდეგ — მიღწეული არ იყო; P < 0,001).

მიუხედავად იმისა, რომ პირველი ხაზის იმუნოთერაპიაზე პასუხი მიზნობრივი მკურნალობის მსგავსად 46% იყო, მეორე ხაზში, წინამორბედი მიზნობრივი მკურნალობის შემდეგ, იმუნოთერაპიაზე პასუხი 30%-მდე შემცირდა. ეს შესაძლოა გვაფიქრებინებდეს, რომ მიზნობრივი მკურნალობისადმი რეზისტენტობა იმუნოსუპრესიული იყოს.

რაც შეეხება საერთო გადარჩენას, კვლევის 100 გარდაცვალებიდან 38 მათში მოხდა, ვინც თავდაპირველად nivolumab/ipilimumab დაიწყო, 62 კი მათში, ვინც მიზნობრივი მკურნალობით დაიწყო. 2. წლისთვის გადარჩენაში 20%-იანი სხვაობა მიიღეს (P = 0,0095).

მისი კომენტარით, ყველა ქვეჯგუფში თავდაპირველად nivolumab/ipilimumab-ით 2-წლიანი საერთო გადარჩენა უკეთესი იყო.

ამ მნიშვნელოვანი სხვაობების გამო კვლევა დაიხურა და პაციენტებს, რომლებიც პირველ ხაზად dabrafenib/trametinib-ს იღებდნენ, დაავადების პროგრესირების გარეშე nivolumab/ipilimumab-ზე გადასვლის შესაძლებლობა მიეცათ.

Nivolumab/ipilimumab-ით 10 თვეზე ნაკლებ დროში სულ 24 პაციენტი გარდაიცვალა. მათ უარესი პროგნოზისა და/ან მეტი გვერდითი მოვლენის ტენდენცია ჰქონდათ და დაავადების პროგრესირების შემდეგ dabrafenib-ისა თუ trametinib-ის გარეშე „შეზღუდული მკურნალობა“ მიიღეს.

აღსანიშნავია, რომ იმ ჯგუფშიც კი, სადაც dabrafenib/trametinib-ის საუკეთესო ეფექტიანობას ვარაუდობდნენ — კარგი ფუნქციური სტატუსის, ლაქტატდეჰიდროგენაზის ნორმალური დონისა და დაავადების უკეთესი სტადიის მქონეებში — nivolumab/ipilimumab-ით დაწყებამ უკეთესი 2-წლიანი საერთო გადარჩენის ძლიერი ტენდენცია აჩვენა (P = 0,054).

გვერდითი მოვლენები

≥ 3 ხარისხის ტოქსიკურობა (სერიოზული გვერდითი მოვლენა) პირველი ხაზის იმუნოთერაპიის მიმღებებში უფრო მაღალი იყო: 60%-ის წინააღმდეგ 52%. იმუნოთერაპიით დამწყებ პაციენტებში მკურნალობასთან დაკავშირებული სამი სიკვდილი აღინიშნა: ორი nivolumab/ipilimumab-ის ფაზაში და ერთი მიზნობრივ კომბინაციაზე გადასვლის შემდეგ.