În melanomul cu mutație BRAF pozitivă, începerea cu imunoterapie este mai eficientă

În tratamentul formelor avansate cu mutație BRAF pozitivă de melanom, începerea cu o combinație de imunoterapie a dus la o supraviețuire globală mai bună, după cum a demonstrat studiul clinic de fază III DREAMseq.

În acest studiu, nivolumab plus ipilimumab, dubla imunoterapie administrată inițial, în comparație cu cele două medicamente țintite BRAF/MEK dabrafenib plus trametinib, a dus la o îmbunătățire absolută a supraviețuirii globale la 2 ani de 20% (p = 0,0095).

Aceste rezultate au determinat oprirea precoce a studiului, deoarece diferența de beneficiu în brațul cu dublă imunoterapie era evidentă.

Rezultatele studiului DREAMseq răspund uneia dintre cele mai importante întrebări clinice din tratamentul melanomului.

Ce este mutația BRAF?

Gena BRAF codifică o proteină cu activitate serin/treonin kinazică, implicată în calea intracelulară de semnalizare a protein kinazelor activate de mitogeni (MAPKs). Prin efectul său asupra Kras, controlează diviziunea celulară. În melanomul malign cutanat, cancerele de intestin gros (colorectale) și cancerul tiroidian papilar sunt detectate mutații genetice somatice BRAF. Cel mai frecvent, la pacienți se observă mutația V600E.

Rezultatele studiului DREAMseq

În anul 2 de tratament:

• rata de supraviețuire globală a fost 72% la cei care au început tratamentul cu nivolumab + ipilimumab,
• iar la cei care au început tratamentul cu inhibitorii BRAF dabrafenib + trametinib, rata de supraviețuire globală a fost 52%.

În concluzie, studiul a constatat că imunoterapia administrată ca primă linie determină răspunsuri la tratament de durată mai lungă.

Care este secvența optimă? O întrebare fără răspuns

Dintre toți pacienții cu melanom metastatic, aproximativ jumătate au mutații BRAF V600. Atât inhibitorii BRAF/MEK, cât și tratamentul cu nivolumab/ipilimumab au adus beneficii de supraviețuire acestui grup, în moduri diferite.

Detaliile studiului DREAMseq

DREAMseq a inclus pacienți care anterior nu primiseră tratament și aveau melanom metastatic cu mutație BRAF V600; din 300 de pacienți (vârsta medie, 61 de ani; 63% bărbați), au fost incluși 265. Pacienții au fost repartizați aleatoriu la imunoterapie cu nivolumab/ipilimumab (brațul A) sau terapie țintită cu dabrafenib/trametinib (brațul B) în prima linie.

În brațul A, pacienții au primit 12 săptămâni de inducție prin imunoterapie combinată, urmate de nivolumab în monoterapie până la 72 de săptămâni. În brațul B, dabrafenib/trametinib a fost administrat continuu.

Pacienții cu progresia bolii au intrat în etapa 2, constând în tratamentul cu cealaltă combinație. Brațul A a trecut la dabrafenib/trametinib (brațul C), iar brațul B la nivolumab/ipilimumab (brațul D). Obiectivul primar al studiului a fost supraviețuirea globală la 2 ani.

Ratele de răspuns

Ratele inițiale de răspuns global au fost 46% cu nivolumab/ipilimumab și 43% cu dabrafenib/trametinib.

La momentul analizei, 88% dintre cei care răspunseseră inițial la imunoterapie și 49% din grupul cu tratament orientat asupra mutației BRAF continuau să răspundă la aceste terapii. În grupul de imunoterapie nu fusese încă atinsă durata mediană a răspunsului, în timp ce în celălalt braț era 12,7 luni (P < .001).

După progresia bolii, ratele de răspuns la tratamentul de linia a doua au fost 48% cu dabrafenib/trametinib și 30% cu nivolumab/ipilimumab.

Date privind supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală

Curbele de supraviețuire fără progresie și de supraviețuire globală s-au intersectat la 6 luni și, respectiv, la 10 luni (vedeți graficul de mai jos):

Deși dabrafenib/trametinib a oferit inițial, comparativ cu nivolumab/ipilimumab, rezultate mai bune privind supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală, combinația de imunoterapie a obținut avantaj la 6 luni și, respectiv, la 10 luni. Nivolumab/ipilimumab în prima linie a oferit și o durată a răspunsului mai lungă decât dabrafenib/trametinib administrat anterior (12,7 luni față de mediană neatinsă; P < .001).

Deși răspunsul la imunoterapia de primă linie a fost 46%, similar cu terapia țintită, în linia a doua răspunsul la imunoterapie după tratamentul țintit a scăzut la 30%, ceea ce sugerează că rezistența la terapia țintită ar putea fi imunosupresoare.

În ceea ce privește supraviețuirea globală, din cele 100 de decese din studiu, 38 au apărut la pacienții care au început cu nivolumab/ipilimumab și 62 la cei care au început cu terapie țintită, iar la anul 2 s-a obținut o diferență de supraviețuire de 20% (P = 0,0095).

S-a comentat că, în toate subgrupurile, supraviețuirea globală la 2 ani a fost mai bună când s-a început cu nivolumab/ipilimumab.

Datorită acestor diferențe importante, studiul a fost închis, iar pacienților care primeau dabrafenib/trametinib ca primă linie li s-a oferit posibilitatea de a trece la nivolumab/ipilimumab fără a fi necesară progresia bolii.

În total, 24 de pacienți au decedat la mai puțin de 10 luni cu nivolumab/ipilimumab. Aceștia aveau tendința de a prezenta o evoluție mai nefavorabilă și/sau mai multe reacții adverse și au primit, la progresia bolii, „tratament limitat” care nu includea dabrafenib sau trametinib.

De remarcat că, chiar și în grupul în care se estima că dabrafenib/trametinib va avea cele mai bune rezultate — stare funcțională bună, niveluri normale ale lactat dehidrogenazei și stadiu mai favorabil al bolii — începerea cu nivolumab/ipilimumab a arătat o tendință puternică spre o supraviețuire globală mai bună la 2 ani (P = 0,054).

Reacții adverse

Toxicitatea de grad ≥ 3 (reacție adversă severă) a fost mai mare la pacienții care au primit imunoterapie în prima linie: 60% față de 52%. La pacienții care au început imunoterapia au existat trei decese legate de tratament: două în faza nivolumab/ipilimumab și unul după trecerea la combinația țintită.