При BRAF-положительной меланоме эффективнее начинать с иммунотерапии

При распространённой BRAF-мутантной меланоме начало лечения с комбинации иммунотерапии обеспечивает лучшую общую выживаемость, как показало клиническое исследование III фазы DREAMseq.

В этом исследовании ниволумаб плюс ипилимумаб в качестве начального ​​лечения двойной иммунотерапией по сравнению с двумя таргетными препаратами BRAF/MEK — дабрафенибом плюс траметинибом — привёл к абсолютному улучшению общей выживаемости через 2 года на 20% (p = 0,0095).

Выраженное преимущество двойной иммунотерапии привело к досрочной остановке исследования.

Результаты DREAMseq отвечают на один из важнейших клинических вопросов лечения меланомы.

Что такое мутация BRAF?

Ген BRAF кодирует белок с серин/треонинкиназной активностью, участвующий во внутриклеточном сигнальном пути митоген-активируемых протеинкиназ (MAPKs). Действуя через Kras, он контролирует деление клеток. При злокачественной меланоме кожи, колоректальном и папиллярном раке щитовидной железы в гене BRAF соматические мутации выявляются; чаще всего у пациентов наблюдается мутация V600E.

Результаты исследования DREAMseq

Через 2 года лечения:

• общая выживаемость у начавших с ниволумаба + ипилимумаба составила 72%,
• а у начавших с ингибиторов BRAF дабрафениба + траметиниба — 52%.

Таким образом, исследование показало: назначенная в первой линии иммунотерапия приводит к более продолжительным ответам на лечение.

Оптимальная последовательность: вопрос без ответа

Среди всех пациентов с метастатической меланомой примерно у половины BRAF V600-мутации. И ингибиторы BRAF/MEK, и ниволумаб/ипилимумаб различными путями улучшали выживаемость этой группы.

Подробности DREAMseq

DREAMseq включало ранее не леченных BRAF V600-мутантных пациентов с метастатической меланомой: из 300 пациентов включили 265, средний возраст составил 61 год, 63% были мужчинами. Участников рандомизировали в первую линию ниволумаба/ипилимумаба (группа A) или дабрафениба/траметиниба (группа B).

В группе A проводили 12 недель индукционной комбинированной иммунотерапии, затем монотерапию ниволумабом до 72 недель. В группе B дабрафениб/траметиниб назначали непрерывно.

При прогрессировании пациенты переходили на 2-й этап с альтернативной комбинацией: группа A — на дабрафениб/траметиниб (группа C), группа B — на ниволумаб/ипилимумаб (группа D). Первичной конечной точкой была общая выживаемость через 2 года.

Частота ответа

Исходная общая частота ответа составляла 46% при ниволумабе/ипилимумабе и 43% при дабрафенибе/траметинибе.

На момент анализа ответ сохранялся у 88% первоначально ответивших на иммунотерапию и у 49% в группе лечения мутации BRAF. В группе иммунотерапии медиана длительности ответа ещё не была достигнута, а в другой группе составляла 12,7 месяца (P < 0,001).

После прогрессирования частота ответа во второй линии составила 48% при дабрафенибе/траметинибе и 30% при ниволумабе/ипилимумабе.

Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость

Кривые выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости пересекались соответственно через 6 и 10 месяцев — см. график ниже.

Хотя дабрафениб/траметиниб вначале показывал лучшие результаты, чем ниволумаб/ипилимумаб, по показателю выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, комбинация иммунотерапии получала преимущество соответственно через 6 и 10 месяцев. Ниволумаб/ипилимумаб в первой линии также обеспечивал более длительный ответ, чем предварительно назначенный дабрафениб/траметиниб (медиана не достигнута против 12,7 месяца; P < 0,001).

Хотя ответ на иммунотерапию первой линии, как и на таргетную терапию, составлял 46%, после предшествующей таргетной терапии во второй линии он снижался до 30%. Это позволяет предположить, что устойчивость к таргетной терапии может сопровождаться иммуносупрессией.

Из 100 смертей в исследовании 38 произошли среди начавших с ниволумаба/ипилимумаба, а 62 — среди начавших с таргетной терапии. Ко 2-му году различие в выживаемости достигло 20% (P = 0,0095).

Как отмечено, общая выживаемость через 2 года была лучше при начале с ниволумаба/ипилимумаба во всех подгруппах.

Из-за этих значимых различий исследование закрыли. Получавшим дабрафениб/траметиниб в первой линии предложили перейти на ниволумаб/ипилимумаб, не дожидаясь прогрессирования.

В общей сложности 24 пациента умерли менее чем через 10 месяцев на ниволумабе/ипилимумабе. У них чаще наблюдалось худшее течение болезни и/или больше побочных эффектов, а после прогрессирования они получали «ограниченное лечение», не включавшее дабрафениб или траметиниб.

Даже в группе, где ожидали наилучшие результаты дабрафениба/траметиниба — при хорошем функциональном состоянии, нормальном уровне лактатдегидрогеназы и более благоприятной стадии болезни, — начало с ниволумаба/ипилимумаба показывало выраженную тенденцию к лучшей общей выживаемости через 2 года (P = 0,054).

Побочные эффекты

Токсичность степени ≥ 3 — тяжёлые нежелательные эффекты — чаще наблюдалась при иммунотерапии первой линии: 60% против 52%. Среди начавших иммунотерапию было три связанных с лечением смерти: две на этапе ниволумаба/ипилимумаба и одна после перехода на таргетную комбинацию.