BRAF mutasyonu pozitif ileri evre melanom tedavisine, bir immünoterapi kombinasyonu ile başlamanın daha iyi genel sağkalım ile sonuçlandığı, faz-III DREAMseq adlı klinik araştırma ile gösterildi.
Bu çalışmada nivolumab artı ipilimumab ikili immünoterapisi ile başlangıç tedavisi, BRAF/MEK hedefli iki ilaç olan dabrafenib artı trametinibe kıyasla 2 yıllık genel sağkalımda mutlak %20'lik bir iyileşme ile sonuçlandı (p = .0095).
Bu sonuçlar, ikili immünoterapi kolundaki fayda farkının belirgin olması üzerine çalışmanın erken durdurulmasını tetikledi.
DREAMseq çalışmasının sonuçları, melanom tedavisindeki en önemli klinik sorulardan birini yanıtlıyor.
BRAF mutasyonu nedir?
BRAF geni, mitogen-aktivated protein kinaz hücre içi sinyal yolunda (MAPKs) rol alan serin / treonin kinaz aktivitesine sahip bir proteini kodlar. Etkisini Kras üzerinden gerçekleştirerek hücre bölünmesini kontrol eder. Cilt kanseri malign melanomda, kalın bağırsak (kolorektal) kanserlerde, papiller tirod kanserinde somatik BRAF gen mutasyonları saptanmaktadır. Hastalarda en sık V600E mutasyonu gözlenir.
DREAMseq Çalışmasının Sonuçları
Tedavinin 2. yılında;
- ilk olarak nivolumab + ipilimumab ile tedaviye başlananlarda genel sağkalım oranı %72 iken,
- ilk olarak BRAF inhibitörleri dabrafenib + trametinib ile tedaviye başlananlarda genel sağkalım oranı %52 idi.
Sonuç olarak çalışma, immünoterapinin ilk basamak olarak verildiğinde, daha uzun süreli tedavi yanıtlarına yol açtığını buldu.
Optimal Sıralama Nedir? Cevaplanmamış Bir Soru
Metastatik melanomlu tüm hastaların yaklaşık yarısında BRAF V600 mutasyonları vardır. Hem BRAF/MEK inhibitörleri hem de nivolumab/ipilimumab ile tedavi, bu hasta grubunda farklı şekillerde hayatta kalma katkıları sağlamıştır.
DREAMseq Çalışmasının Detayları
DREAMseq çalışmasına, daha önce tedavi görmemiş BRAF V600-mutant metastatik melanomlu 300 hastadan (ortalama yaş, 61 yıl; %63 erkek) 265 hasta dahil edildi. Hastalar rastgele nivolumab/ipilimumab immünoterapisi (A kolu) veya dabrafenib/trametinib hedefli tedavi (B kolu) ile birinci basamak tedaviye atandı.
A kolu için hastalara 12 hafta indüksiyon kombinasyon immünoterapisi ve ardından 72 haftaya kadar nivolumab monoterapisi uygulandı. B kolu için dabrafenib/trametinib sürekli olarak uygulandı.
Hastalığında ilerleme gözlenen hastalar, alternatif kombinasyonla tedaviden oluşan 2. adıma alındı. A Kolu dabrafenib/trametinib'e (C kolu) ve B kolu nivolumab/ipilimumab'a (D kolu) geçildi. Çalışmanın birincil sonlanım noktası 2 yıllık genel sağkalımdı.
Yanıt Oranları
İlk genel yanıt oranları nivolumab/ipilimumab ile %46 ve dabrafenib/trametinib ile %43 idi.
Analiz anında, immünoterapiye ilk yanıt verenlerin %88'i, BRAF mutasyonuna yönelik tedavi grubunun %49'u, bu tedavilere yanıt vermeye devam ediyordu. İmmünoterapi grubunda henüz ortanca tedavi yanıt süresine ulaşılmazken, diğer kolda bu süre 12.7 ay idi (P < .001).
Hastalığın ilerlemesinden sonra, ikinci basamak tedaviye yanıt oranları dabrafenib/trametinib ile %48 ve nivolumab/ipilimumab ile %30 olmuştur.
Progresyonsuz Sağkalım ve Genel Sağkalım Verileri
Progresyonsuz (ilerlemesiz) ve genel sağkalım eğrileri, sırasıyla 6 ayda ve 10 ayda kesişti (bakınız aşağıdaki grafik):
Dabrafenib/trametinib başlangıçta nivolumab/ipilimumab ile karşılaştırıldığında daha iyi progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım ve genel sağkalım sonuçları gösterse de, immünoterapi kombinasyonu sırasıyla 6 ayda ve 10 ayda avantaj elde etti. Birinci basamak nivolumab/ipilimumab da önceden verilen dabrafenib/trametinibe kıyasla daha uzun bir yanıt süresi gösterdi (12.7 aya karşı ulaşılmadı; P < .001).
Birinci basamak immünoterapiye yanıt, hedefe yönelik tedaviye benzer şekilde %46 olmasına rağmen, ikinci basamak ayarında, önceki hedefe yönelik tedaviden sonra immünoterapi yanıtı %30'a düştü, bu muhtemelen hedefe yönelik tedaviye direncin immünosupresif olabileceğini düşündürüyor.
Genel sağkalıma gelince, denemedeki 100 yaşam kaybının 38'i önce nivolumab/ipilimumab'a başlayan hastalarda ve 62'si hedefe yönelik tedaviye başlayanlarda meydana geldi ve 2. yıla gelindiğinde hayatta kalmada %20'lik bir fark elde edildi (P = .0095).
Tüm alt gruplar için, önce nivolumab/ipilimumab ile 2 yıllık genel sağkalım daha iyiydi, yorumunu yaptı.
Bu önemli farklar üzerine çalışma kapatıldı ve birinci basamak tedavi olarak dabrafenib/trametinib alan hastalara, hastalığın ilerlemesine gerek kalmadan nivolumab/ipilimumab'a geçme seçeneği verildi.
Nivolumab/ipilimumab ile 10 aydan kısa bir süre sonra toplam 24 hasta yaşamını kaybetti. Bu hastalar daha kötü bir hastalık gidişatına ve/veya daha fazla yan etkiye sahip olma eğilimindeydiler ve hastalık ilerlemesi üzerine dabrafenib veya trametinib içermeyen "sınırlı tedavi" aldılar.
Not olarak, dabrafenib/trametinibin en iyi performansı göstereceği tahmin edilen grupta bile - iyi bir performans durumu, normal laktat dehidrojenaz seviyeleri ve daha iyi hastalık evresi olanlar- nivolumab/ipilimumab ile tedaviye başlanması, daha iyi 2 yıllık genel sağkalım için güçlü bir eğilim gösterdi (P = .054).
Yan Etkiler
Derece ≥ 3 toksisite (ciddi yan etki), birinci basamakta immünoterapi alan hastalarda daha yüksekti: %60'a karşı %52. İmmünoterapiye başlayan hastalarda tedaviye bağlı üç yaşam kaybı meydana geldi: ikisi nivolumab/ipilimumab fazı sırasında ve biri hedeflenen kombinasyona geçildikten sonra.
