Melanomda Nüks Riski: Kandaki Tümör DNA’sı (ctDNA) Yeni Bir Yol Gösterici

Erken evre melanom tedavisinde hastalığın geri dönüp dönmeyeceğini önceden tahmin edebilmek, hem hastalar hem de hekimler için büyük bir avantaj sağlar. İşte tam da bu noktada, kan dolaşımındaki tümör DNA’sı yani circulating tumor DNA – ctDNA, yeni nesil bir biyobelirteç olarak umut vadediyor. New York Üniversitesi’nden araştırmacılar tarafından yürütülen ve The Lancet Oncology dergisinde 15 Nisan 2025’te yayımlanan büyük bir çalışmaya göre; ctDNA düzeyleri, hedefe yönelik adjuvan tedavi altındaki evre III melanom hastalarında erken nüks riskini öngörebiliyor. Üstelik bu yeni yaklaşım, klasik prognostik belirteçlerden daha başarılı görünüyor.

---

ctDNA Nasıl Ölçüldü? ddPCR Nedir, Nasıl Çalışır?

Görselin açıklaması: Kanser hastalarında ctDNA'nın tespiti için kullanılan damlacık tabanlı dijital PCR (ddPCR) yöntemi. Her bir kan örneğinden elde edilen DNA, mikrodamlacıklara ayrılarak çoğaltılır ve pozitif/negatif ayrımıyla sayısallaştırılır. Bu yöntem, çalışmada da belirtildiği üzere ctDNA düzeylerini son derece hassas biçimde ölçebilmektedir.

---

Çalışma Nasıl Yapıldı?

COMBI-AD adlı büyük ölçekli faz 3 klinik çalışmanın verileri kullanıldı. Araştırma ekibi, BRAF V600E veya V600K mutasyonu taşıyan ve evre III melanom tanısı almış 870 erişkin hastadan elde edilen verileri analiz etti. Bu hastaların 597’sinden tedavi öncesi plazma örneği alınmış, 118 hastadan ise tedavi süresince takip örnekleri toplanmıştı.

Hastalar şu iki gruptan birine randomize edildi:

• Dabrafenib (150 mg, günde 2 kez) + Trametinib (2 mg, günde 1 kez) kombinasyonu

• Eşleşmiş plasebo grubu

Takip süresi oldukça uzundu:

• Kombinasyon tedavi grubunda ortalama 60 ay (IQR: 39-66),

• Plasebo grubunda ortalama 58 ay (IQR: 21-66).

---

ctDNA Neyi Gösterdi? Bulgular Ne Diyor?

1. Başlangıçta ctDNA Pozitifliği:

• Toplam 597 hastanın %13’ünde (79 hasta) ctDNA saptandı.

• Daha ileri hastalık alt evrelerine sahip olanlarda ctDNA saptanma oranı ve mutant kopya sayısı anlamlı şekilde daha yüksekti.

2. Nüks Riskinde Güçlü Bir Belirteç:

• Plasebo grubunda:

  • ctDNA pozitif hastaların medyan nükssüz sağkalımı: 3,71 ay

  • ctDNA negatif hastalarda: 24,41 ay

  • HR: 2,91 (Güçlü risk artışı; p < 0.001)

• Kombinasyon tedavi grubunda:

  • ctDNA pozitif hastalarda: 16,59 ay

  • ctDNA negatif hastalarda: 68,11 ay

  • HR: 2,98 (p < 0.001)

Bu sonuçlar, ctDNA pozitifliğinin hem tedavi alan hem de almayan grupta, anlamlı derecede daha kötü sağkalımla ilişkili olduğunu göstermekte.

---

Klasik Biyobelirteçleri Geride Bırakıyor

Başlangıçta ölçülen ctDNA düzeyleri; interferon gamma gen ekspresyonu ya da tümör mutasyon yüküne göre nüks riskini daha güçlü şekilde öngördü. Bu, ctDNA'nın melanomda daha hassas ve hedefe yönelik bir biyobelirteç olabileceğini gösteriyor.

---

Moleküler Gidişat: Takip Sürecinde ctDNA'nın Rolü

Hastalığın seyri sırasında yapılan ctDNA ölçümleri, özellikle nüks riskini belirlemede çok değerli:

• Moleküler relaps (yeniden pozitifleşme) yaşayan hastalarda:

  • Medyan nükssüz sağkalım: 8,31 ay

• Sürekli pozitif kalan hastalarda:

  • Medyan nükssüz sağkalım: 5,32 ay

• Pozitiflikten negatife dönenlerde (sıfır konversiyon):

  • Medyan nükssüz sağkalım: 19,25 ay

• Kalıcı negatif kalan hastalarda:

  • Medyan nükssüz sağkalım: Henüz ulaşılamadı

Bu farklar, p < 0.001 düzeyinde anlamlı bulundu.

---

Klinik Uygulamada Ne Anlama Geliyor?

Araştırma ekibi şöyle diyor:

"ctDNA testleri, hastalık nüksünü saptamada orta derecede duyarlılık ve neredeyse %100 özgüllük gösterdi. Tedavi öncesi ve tedavi sırasındaki ctDNA ölçümleri birlikte ele alındığında, özellikle moleküler relaps veya sıfır konversiyon gibi durumlar daha erken ve doğru tespit edilebiliyor."

Bu, ileriye dönük olarak ctDNA'nın hem tanısal hem de tedavi sonrası izlemde klinik kararlara yön verebileceği anlamına geliyor.

---

Çalışmanın Kısıtlılıkları Nelerdi?

• Katılımcıların çoğu beyaz etnik kökenli olduğu için sonuçların genellenebilirliği sınırlı olabilir.

• Takip örneklerinin sayısı, başlangıç örneklerine göre daha azdı. Bu durum, uzun vadeli ctDNA kinetiğini tam olarak yansıtamayabilir.

• 12 aydan sonrası için örnek toplanmamış olması, tedavi sonrasında sinsi şekilde ilerleyen minimal rezidüel hastalık yükünü gözden kaçırma riski taşımaktadır.

• Ayrıca, radyolojik ölçümlerle ctDNA düzeylerinin tümör yükü ile ilişkisi detaylı şekilde eşleştirilmemiştir.

---

Sonuç: Melanomda Kişiselleştirilmiş Takibin Anahtarı mı?

Bu çalışma, dolaşımdaki tümör DNA’sının (ctDNA) sadece bir laboratuvar parametresi değil, aynı zamanda erken nüksü öngören güçlü bir moleküler pusula olabileceğini ortaya koyuyor. Özellikle evre III BRAF mutant melanom hastalarında adjuvan hedefe yönelik tedaviyle birlikte kullanıldığında, ctDNA düzeylerinin izlenmesi hem tedavi kararlarını şekillendirebilir hem de hastaların psikolojik hazırlığını kolaylaştırabilir.

Bu gelişme, “kan testiyle hastalık nüksünü öngörme” fikrini daha da ileriye taşıyor.