Bei BRAF-mutationspositivem Melanom ist ein Beginn mit Immuntherapie wirksamer

Beim fortgeschrittenen BRAF-mutationspositiven Melanom zeigt der Behandlungsbeginn mit einer Immuntherapie-Kombination einen Vorteil beim Gesamtüberleben, wie die klinische Phase-III-Studie DREAMseq zeigte.

In dieser Studie führte eine initiale duale Immuntherapie mit nivolumab plus ipilimumab gegenüber den beiden BRAF/MEK-gerichteten Medikamenten dabrafenib plus trametinib beim Gesamtüberleben nach 2 Jahren zu einer absoluten Verbesserung um 20% (p = 0,0095).

Der deutliche Nutzenunterschied zugunsten des dualen Immuntherapiearms führte zum vorzeitigen Abbruch der Studie.

Die DREAMseq-Ergebnisse beantworten eine der wichtigsten klinischen Fragen in der Melanombehandlung.

Was ist eine BRAF-Mutation?

Das BRAF-Gen codiert ein Protein mit Serin-/Threoninkinase-Aktivität, das am intrazellulären Signalweg der mitogen-aktivated Proteinkinasen (MAPKs) beteiligt ist. Es wirkt über Kras und steuert so die Zellteilung. Somatische BRAF-Genmutationen  werden beim malignen Melanom der Haut, bei Dickdarmkrebs (kolorektalem Krebs) und bei papillärem Schilddrüsenkrebs festgestellt. Bei Patienten wird am häufigsten die V600E-Mutation beobachtet.

Ergebnisse der DREAMseq-Studie

Im 2. Behandlungsjahr:

• Bei Patienten mit initialem nivolumab + ipilimumab betrug die Gesamtüberlebensrate 72%,
• bei Patienten mit initialen BRAF-Inhibitoren dabrafenib + trametinib dagegen 52%.

Die Studie ergab somit, dass eine in der Erstlinie verabreichte Immuntherapie zu länger anhaltendem Ansprechen führte.

Was ist die optimale Reihenfolge? Eine unbeantwortete Frage

Bei Patienten mit metastasiertem Melanom weist  etwa die Hälfte BRAF-V600-Mutationen auf. Sowohl BRAF/MEK-Inhibitoren als auch nivolumab/ipilimumab haben in dieser Patientengruppe auf unterschiedliche Weise zum Überleben beigetragen.

Einzelheiten der DREAMseq-Studie

DREAMseq  schloss Patienten mit bisher  unbehandeltem BRAF-V600-mutiertem metastasiertem Melanom ein: von 300 Patienten (Durchschnittsalter 61 Jahre; 63% Männer) wurden 265 aufgenommen. Sie wurden randomisiert einer Erstlinientherapie mit nivolumab/ipilimumab-Immuntherapie (Arm A) oder dabrafenib/trametinib-Zieltherapie (Arm B) zugeteilt.

In Arm A erhielten die Patienten 12 Wochen eine kombinierte Induktionsimmuntherapie und anschließend bis zu 72 Wochen nivolumab als Monotherapie. In Arm B wurde dabrafenib/trametinib kontinuierlich verabreicht.

Patienten mit Krankheitsprogression wechselten in den 2. Schritt mit der jeweils anderen Kombination. Aus Arm A wurde auf dabrafenib/trametinib (Arm C), aus Arm B auf nivolumab/ipilimumab (Arm D) gewechselt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben nach 2 Jahren.

Ansprechraten

Die anfänglichen Gesamtansprechraten betrugen unter nivolumab/ipilimumab 46% und unter dabrafenib/trametinib 43%.

Zum Analysezeitpunkt sprachen 88% der initialen Responder auf Immuntherapie und 49% der Gruppe mit BRAF-gerichteter Therapie weiterhin auf diese Behandlungen an. Während die mediane Ansprechdauer in der Immuntherapiegruppe noch nicht erreicht war, betrug sie im anderen Arm 12,7 Monate (P < 0,001).

Nach Krankheitsprogression lagen die Ansprechraten in der Zweitlinie unter dabrafenib/trametinib bei 48% und unter nivolumab/ipilimumab bei 30%.

Daten zum progressionsfreien und zum Gesamtüberleben

Die Kurven für progressionsfreies und Gesamtüberleben kreuzten sich nach 6 beziehungsweise 10 Monaten (siehe nachstehende Grafik):

Obwohl dabrafenib/trametinib anfangs bessere Ergebnisse beim progressionsfreien Überleben (ohne Fortschreiten) und beim Gesamtüberleben zeigte als nivolumab/ipilimumab, gewann die Immuntherapiekombination nach 6 beziehungsweise 10 Monaten einen Vorteil. Nivolumab/ipilimumab in der Erstlinie zeigte auch eine längere Ansprechdauer als initiales dabrafenib/trametinib (12,7 Monate gegenüber nicht erreicht; P < 0,001).

Obwohl die Ansprechrate auf eine Erstlinienimmuntherapie mit 46% ähnlich war wie bei der zielgerichteten Behandlung, fiel sie in der Zweitlinie nach vorangegangener zielgerichteter Therapie auf 30%. Dies lässt vermuten, dass eine Resistenz gegen die zielgerichtete Therapie immunsuppressiv sein könnte.

Von den 100 Todesfällen in der Studie traten 38 bei Patienten auf, die zunächst nivolumab/ipilimumab erhalten hatten, und 62 bei Patienten mit initialer zielgerichteter Therapie. Im 2. Jahr ergab sich ein Überlebensunterschied von 20% (P = 0,0095).

Für sämtliche Untergruppen sei das Gesamtüberleben nach 2 Jahren besser gewesen, wenn zunächst nivolumab/ipilimumab gegeben wurde, lautete der Kommentar.

Wegen dieser erheblichen Unterschiede wurde die Studie beendet. Patienten, die in der Erstlinie dabrafenib/trametinib erhielten, konnten ohne die Voraussetzung einer Krankheitsprogression auf nivolumab/ipilimumab wechseln.

Unter nivolumab/ipilimumab starben innerhalb von weniger als 10 Monaten insgesamt 24 Patienten. Sie hatten tendenziell eine ungünstigere Prognose und/oder mehr Nebenwirkungen und erhielten bei Krankheitsprogression eine „begrenzte Behandlung“ ohne dabrafenib oder trametinib.

Bemerkenswert ist, dass selbst in der Gruppe, bei der die beste Wirkung von dabrafenib/trametinib erwartet wurde — guter Allgemeinzustand, normale Laktatdehydrogenasewerte und günstigeres Krankheitsstadium — ein Behandlungsbeginn mit nivolumab/ipilimumab einen deutlichen Trend zu besserem Gesamtüberleben nach 2 Jahren zeigte (P = 0,054).

Nebenwirkungen

Eine Toxizität vom Grad ≥3 (schwere Nebenwirkungen) war bei Patienten mit Immuntherapie in der Erstlinie häufiger: 60% gegenüber 52%. Bei Patienten mit initialer Immuntherapie traten drei behandlungsbedingte Todesfälle auf: zwei während der nivolumab/ipilimumab-Phase und einer nach dem Wechsel auf die zielgerichtete Kombination.