در ملانوم دارای جهش BRAF، شروع با ایمونوتراپی مؤثرتر است

در درمان ملانوم پیشرفته با جهش BRAF مثبت، آغاز با ترکیبی از ایمونوتراپی به بقای کلی بهتر منجر می‌شود؛ این موضوع در کارآزمایی بالینی فاز III با نام DREAMseq نشان داده شد.

در این مطالعه، شروع درمان با ایمونوتراپی دوگانه nivolumab به‌علاوه ipilimumab در مقایسه با دو داروی هدف‌گیرنده BRAF/MEK، یعنی dabrafenib به‌علاوه trametinib، در بقای کلی 2 ساله به بهبود مطلق %20 منجر شد (p = .0095).

آشکار شدن تفاوت سود در گروه ایمونوتراپی دوگانه، با این نتایج به توقف زودهنگام مطالعه انجامید.

نتایج مطالعه DREAMseq به یکی از مهم‌ترین پرسش‌های بالینی در درمان ملانوم پاسخ می‌دهد.

جهش BRAF چیست؟

ژن BRAF پروتئینی با فعالیت کیناز سرین / ترئونین را کد می‌کند که در مسیر پیام‌رسانی درون‌سلولی پروتئین‌کیناز فعال‌شونده با میتوژن (MAPKs) نقش دارد. این پروتئین با اعمال اثر از طریق Kras، تقسیم سلولی را کنترل می‌کند. در ملانوم بدخیم پوست، سرطان‌های روده بزرگ (کولورکتال) و سرطان پاپیلری تیروئید، در ژن BRAF جهش‌های ژنی سوماتیک شناسایی می‌شوند. شایع‌ترین جهش مشاهده‌شده در بیماران V600E است.

نتایج مطالعه DREAMseq

در سال 2 درمان؛

• در افرادی که ابتدا درمان را با nivolumab + ipilimumab آغاز کردند، میزان بقای کلی %72 بود،
• در افرادی که ابتدا درمان را با مهارکننده‌های BRAF یعنی dabrafenib + trametinib آغاز کردند، میزان بقای کلی %52 بود.

در نتیجه، مطالعه نشان داد وقتی ایمونوتراپی به‌عنوان درمان خط نخست داده شود، پاسخ‌های درمانی ماندگارتری ایجاد می‌کند.

ترتیب بهینه چیست؟ پرسشی بی‌پاسخ

از همه بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک، تقریباً نیمی BRAF با جهش V600 دارند. هم درمان با مهارکننده‌های BRAF/MEK و هم nivolumab/ipilimumab به شیوه‌های متفاوتی به بقای این گروه از بیماران کمک کرده‌اند.

جزئیات مطالعه DREAMseq

در مطالعه DREAMseq، افرادی که پیش‌تر درمان نشده بودند و دارای BRAF با جهش V600 و ملانوم متاستاتیک بودند، بررسی شدند: از 300 بیمار (میانگین سن، 61 سال؛ %63 مرد)، 265 بیمار وارد شدند. بیماران به‌طور تصادفی به درمان خط نخست با ایمونوتراپی nivolumab/ipilimumab (گروه A) یا درمان هدفمند dabrafenib/trametinib (گروه B) اختصاص یافتند.

در گروه A، بیماران 12 هفته ایمونوتراپی ترکیبی القایی و سپس تا 72 هفته nivolumab تک‌دارویی دریافت کردند. در گروه B، dabrafenib/trametinib به‌طور پیوسته داده شد.

بیمارانی که بیماری‌شان پیشرفت کرد، وارد مرحله 2 شدند که شامل درمان با ترکیب جایگزین بود. گروه A به dabrafenib/trametinib (گروه C) و گروه B به nivolumab/ipilimumab (گروه D) منتقل شدند. نقطه پایانی اصلی مطالعه، بقای کلی 2 ساله بود.

میزان پاسخ

میزان پاسخ کلی اولیه با nivolumab/ipilimumab برابر با %46 و با dabrafenib/trametinib برابر با %43 بود.

در زمان تحلیل، %88 از پاسخ‌دهندگان اولیه به ایمونوتراپی و %49 از گروه درمان هدف‌گیرنده جهش BRAF همچنان به این درمان‌ها پاسخ می‌دادند. در گروه ایمونوتراپی هنوز میانه مدت پاسخ درمانی حاصل نشده بود، در حالی که در گروه دیگر این مدت 12.7 ماه بود (P < .001).

پس از پیشرفت بیماری، میزان پاسخ به درمان خط دوم با dabrafenib/trametinib برابر با %48 و با nivolumab/ipilimumab برابر با %30 شد.

داده‌های بقای بدون پیشرفت و بقای کلی

منحنی‌های بقای بدون پیشرفت و بقای کلی به‌ترتیب در ماه 6 و ماه 10 یکدیگر را قطع کردند (نمودار زیر را ببینید):

اگرچه dabrafenib/trametinib در آغاز نسبت به nivolumab/ipilimumab نتایج بهتری در بقای بدون پیشرفت و بقای کلی نشان داد، ترکیب ایمونوتراپی به‌ترتیب در ماه 6 و ماه 10 برتری یافت. nivolumab/ipilimumab در خط نخست نیز نسبت به dabrafenib/trametinib داده‌شده پیش‌تر، مدت پاسخ طولانی‌تری نشان داد (در برابر 12.7 ماه، هنوز حاصل نشده بود؛ P < .001).

با اینکه پاسخ به ایمونوتراپی خط نخست، مانند درمان هدفمند، %46 بود، در خط دوم و پس از درمان هدفمند قبلی، پاسخ به ایمونوتراپی به %30 افت کرد؛ این موضوع احتمالاً مطرح می‌کند که مقاومت به درمان هدفمند می‌تواند سرکوب‌کننده ایمنی باشد.

درباره بقای کلی، از 100 مرگ در کارآزمایی، 38 مورد در بیمارانی رخ داد که ابتدا nivolumab/ipilimumab را شروع کرده بودند و 62 مورد در آغازکنندگان درمان هدفمند؛ تا سال 2، تفاوت %20 در بقا به دست آمد (P = .0095).

اظهار کرد که در همه زیرگروه‌ها، بقای کلی 2 ساله با شروع nivolumab/ipilimumab بهتر بود.

به‌دلیل این تفاوت‌های مهم، مطالعه بسته شد و به بیمارانی که در خط نخست dabrafenib/trametinib دریافت می‌کردند، امکان داده شد بدون نیاز به پیشرفت بیماری به nivolumab/ipilimumab منتقل شوند.

در کمتر از 10 ماه پس از nivolumab/ipilimumab، در مجموع 24 بیمار جان باختند. این بیماران گرایش به سیر بیماری بدتر و/یا عوارض بیشتر داشتند و پس از پیشرفت بیماری «درمان محدود» بدون dabrafenib یا trametinib دریافت کردند.

قابل‌ذکر است که حتی در گروهی که انتظار می‌رفت dabrafenib/trametinib بهترین عملکرد را داشته باشد – افراد دارای وضعیت عملکردی خوب، سطح طبیعی لاکتات‌دهیدروژناز و مرحله بهتر بیماری – شروع درمان با nivolumab/ipilimumab گرایش قدرتمندی به بقای کلی بهتر در 2 سال نشان داد (P = .054).

عوارض جانبی

سمیت درجه ≥ 3 (عارضه جانبی جدی) در بیمارانی که خط نخست ایمونوتراپی گرفتند بیشتر بود: %60 در برابر %52. در آغازکنندگان ایمونوتراپی سه مرگ مرتبط با درمان رخ داد: دو مورد در مرحله nivolumab/ipilimumab و یک مورد پس از انتقال به ترکیب هدفمند.