BRAF mutasiyası müsbət melanomada immunoterapiya ilə başlamaq daha təsirlidir

BRAF mutasiyası müsbət irəliləmiş melanoma müalicəsinə bir immunoterapiya kombinasiyası ilə başlamağın daha yaxşı ümumi sağqalım verdiyi III faza DREAMseq klinik tədqiqatında göstərildi.

Bu tədqiqatda nivolumab üstəgəl ipilimumab ikili immunoterapiyası ilə ilkin müalicə BRAF/MEK hədəfli iki dərman olan dabrafenib üstəgəl trametinibilə müqayisədə 2 illik ümumi sağqalımda mütləq %20 yaxşılaşma ilə nəticələndi (p = .0095).

Bu nəticələr ikili immunoterapiya qolunda fayda fərqi aydın olduğu üçün tədqiqatın erkən dayandırılmasına səbəb oldu.

DREAMseq nəticələri melanoma müalicəsində ən vacib klinik suallardan birini cavablandırır.

BRAF mutasiyası nədir?

BRAF geni mitogen-aktivləşən protein kinaza hüceyrədaxili siqnal yolunda (MAPKs) rol alan, serin / treonin kinaza aktivliyinə malik zülalı kodlaşdırır. Kras vasitəsilə təsir göstərərək hüceyrə bölünməsinə nəzarət edir. Bədxassəli dəri melanomunda, yoğun bağırsaq (kolorektal) xərçənglərində, papilyar qalxanabənzər vəzi xərçəngində somatik BRAF gen mutasiyaları aşkarlanır. Xəstələrdə ən çox V600E mutasiyası görülür.

DREAMseq tədqiqatının nəticələri

Müalicənin 2-ci ilində;

• ilk olaraq nivolumab + ipilimumab ilə başlayanlarda ümumi sağqalım %72,
• ilk olaraq BRAF inhibitorları dabrafenib + trametinib ilə başlayanlarda ümumi sağqalım %52 idi.

Nəticədə tədqiqat immunoterapiyanın birinci xəttdə verildikdə daha uzunmüddətli müalicə cavablarına səbəb olduğunu tapdı.

Optimal ardıcıllıq nədir? Cavablandırılmamış sual

Metastatik melanomalı bütün xəstələrin təxminən yarısında BRAF V600 mutasiyaları var. Həm BRAF/MEK inhibitorları, həm nivolumab/ipilimumab müalicəsi bu qrupda müxtəlif yollarla sağqalım töhfəsi verib.

DREAMseq tədqiqatının təfərrüatları

DREAMseq tədqiqatına əvvəllər müalicə almamış BRAF V600-mutant metastatik melanomalı 300 xəstədən (orta yaş 61 il; %63 kişi) 265 xəstə daxil edildi. Xəstələr təsadüfi olaraq nivolumab/ipilimumab immunoterapiyası (A qolu) və ya dabrafenib/trametinib hədəflənmiş müalicəsi (B qolu) ilə birinci xəttə təyin edildi.

A qolunda 12 həftə induksiya kombinə immunoterapiya, sonra 72 həftəyədək nivolumab monoterapiyası tətbiq olundu. B qolunda dabrafenib/trametinib davamlı verildi.

Proqressiya görülən xəstələr alternativ kombinasiya müalicəsindən ibarət 2-ci addıma keçirildi. A qolu dabrafenib/trametinib-ə (C qolu), B qolu nivolumab/ipilimumab-a (D qolu) keçdi. Əsas sonlanım nöqtəsi 2 illik ümumi sağqalım idi.

Cavab faizləri

İlkin ümumi cavab faizləri nivolumab/ipilimumab ilə %46, dabrafenib/trametinib ilə %43 idi.

Analiz zamanı immunoterapiyaya ilk cavab verənlərin %88-i, BRAF mutasiyasına yönəlmiş müalicə qrupunun %49-u cavab verməyə davam edirdi. İmmunoterapiyada median cavab müddətinə hələ çatılmamışdı, digər qolda isə 12.7 ay idi (P < .001).

Xəstəlik irəlilədikdən sonra ikinci xətt müalicəsinə cavab dabrafenib/trametinib ilə %48, nivolumab/ipilimumab ilə %30 oldu.

Proqressiyasız və ümumi sağqalım məlumatları

Proqressiyasız (irəliləməsiz) və ümumi sağqalım əyriləri müvafiq olaraq 6 və 10 ayda kəsişdi (aşağıdakı qrafikə baxın):

Dabrafenib/trametinib başlanğıcda nivolumab/ipilimumab ilə müqayisədə daha yaxşı proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım və ümumi sağqalım nəticələri göstərsə də, immunoterapiya kombinasiyası müvafiq olaraq 6 və 10 ayda üstünlük qazandı. Birinci xətt nivolumab/ipilimumab əvvəl verilən dabrafenib/trametinib ilə müqayisədə daha uzun cavab müddəti də göstərdi (12.7 aya qarşı çatılmadı; P < .001).

Birinci xətt immunoterapiyasına cavab hədəflənmiş müalicəyə bənzər şəkildə %46 olsa da, ikinci xəttdə əvvəlki hədəflənmiş müalicədən sonra immunoterapiya cavabı %30-a düşdü; bu, hədəflənmiş müalicəyə müqavimətin immunosupressiv ola biləcəyini düşündürür.

Ümumi sağqalıma gəlincə, sınaqdakı 100 ölümün 38-i əvvəl nivolumab/ipilimumab başlayanlarda, 62-si hədəflənmiş müalicə başlayanlarda baş verdi və 2-ci ildə sağqalıma dair %20 fərq yarandı (P = .0095).

Bütün alt qruplarda əvvəl nivolumab/ipilimumab ilə 2 illik ümumi sağqalım daha yaxşı idi, şərhini verdi.

Bu mühüm fərqlərə görə tədqiqat bağlandı və birinci xətt dabrafenib/trametinib alanlara proqressiya gözləmədən nivolumab/ipilimumab-a keçmək seçimi verildi.

Nivolumab/ipilimumab ilə 10 aydan qısa müddətdə ümumilikdə 24 xəstə öldü. Bu xəstələr daha pis xəstəlik gedişinə və/və ya daha çox yan təsirə meyilli idi və proqressiya zamanı dabrafenib və ya trametinib daxil olmayan "məhdud müalicə" aldılar.

Qeyd olaraq, dabrafenib/trametinib-in ən yaxşı nəticə verəcəyi düşünülən qrupda belə — yaxşı funksional vəziyyəti, normal laktat dehidrogenaza səviyyəsi və daha yaxşı xəstəlik mərhələsi olanlarda — nivolumab/ipilimumab ilə başlamaq daha yaxşı 2 illik ümumi sağqalım üçün güclü meyl göstərdi (P = .054).

Yan təsirlər

≥ 3-cü dərəcə toksiklik (ciddi yan təsir) birinci xətt immunoterapiyası alanlarda daha yüksək idi: %60-a qarşı %52. İmmunoterapiya başlayanlarda müalicəyə bağlı üç ölüm oldu: ikisi nivolumab/ipilimumab mərhələsində, biri hədəflənmiş kombinasiyaya keçdikdən sonra.