الغلوتاثيون والسرطان – لنكشف الغموض بالعلم

بخلاف الخلايا الطبيعية، لا تخضع الخلايا السرطانية لـ الاستماتة ، أي الموت الخلوي المبرمج؛ وبذلك يمكنها التكاثر المستمر وغير المحدود. كما أن هذه الخلايا، التي أصبحت غريبة جزئيًا عن الجسم، تنجح في الإفلات من خلايا الجهاز المناعي . وإلى جانب طرائق العلاج المتاحة، تستمر الأبحاث عن علاجات أشد فعالية وأكثر استهدافًا و علاجات مناعية . وتُختبر أيضًا بعض المغذّيات الدقيقة التي يُعتقد أن لها دورًا في نشوء السرطان وتقدّمه «مكمّلاتٍ» في أبحاث علاجه، مثل الفيتامينات ومضادات الأكسدة.

مضادات الأكسدة مواد يمكنها منع أو إبطاء أذية الخلايا الناجمة عن جزيئات غير مستقرة تُسمّى الجذور الحرة، ينتجها الجسم استجابةً للضغوط البيئية وغيرها.

ما الغلوتاثيون؟

الغلوتاثيون جزيء طبيعي ومضاد أكسدة قوي، مهم في عمليات خلوية كثيرة، منها تمايز الخلايا وتكاثرها والاستماتة. واسمه بالإنجليزية glutathione واختصاره GSH. وصيغته الكيميائية C10H17N3O6S، ويذوب في الماء.

يجري بحث دور الاضطرابات المحتملة في استقلاب الغلوتاثيون، الذي يعمل مضاد أكسدة في النباتات والحيوانات والفطريات وبعض البكتيريا، في أسباب أمراض كثيرة، منها السرطان.

مكمّل الغلوتاثيون أو محلوله بوصفه علاجًا للسرطان

رغم الادّعاء الشائع اليوم بأن مكمّل الغلوتاثيون يساعد المرضى الذين يتلقّون علاج السرطان، لا توجد دراسات علمية مسندة بالأدلة وبعدد كافٍ تؤيّد ذلك. وتستلزم نتائج المختبر والحيوان عادةً أبحاثًا بشرية أوسع وأكثر تفصيلًا. بل تلفت دراسات السنوات الأخيرة إلى أن تناول المكمّلات خصوصًا قد يؤدي إلى تفاقم السرطان وحتى الوفاة.

ومن طرق تسويق مكمّلات الغلوتاثيون القول إن علينا تناوله في مكمّل «غلوتاثيون ليبوسومي» يمرّ به عبر المعدة، خوفًا من تدمير الهضم للغلوتاثيون العادي. ويُقال أيضًا إنه يمكن تناول مكمّل N-أسيتيل سيستئين (NAC)، الذي يستطيع الجسم استخدامه لصنع الغلوتاثيون بنفسه، و حمض ألفا ليبويك ... وحتى هذه التوصيات نفسها تحمل تناقضات جدية: فالغلوتاثيون ليس شيئًا يؤخذ من الغذاء، بل جزيء تصنعه خلايا الجسم.

هل مكمّل الغلوتاثيون مفيد أم ضار في السرطان؟ 8 دراسات علمية

الدراسة 1: استخدام مكمّلات مضادات الأكسدة أثناء علاج سرطان الثدي: مراجعة شاملة (2009)

سرطان الثدي يشيع استخدام مكمّلات مضادات الأكسدة أثناء علاجه. ويُقدّر أن %45 – 80 من المرضى يبدأونها بعد التشخيص. وتشمل المكمّلات ذات التأثير المضاد للأكسدة فيتامينات ومعادن ومغذّيات نباتية ومنتجات طبيعية أخرى.

في هذه الدراسة، أجرى الباحثون مراجعة أدبية شاملة للعلاقة بين استخدام مكمّلات مضادات الأكسدة أثناء علاج سرطان الثدي ونتائج المرضى. وبحثوا استخدام هذه المكمّلات (فيتامين C وفيتامين E، ومزيج مضادات الأكسدة ومتعدد الفيتامينات والغلوتامين و الغلوتاثيون والميلاتونين أو إيزوفلافونات الصويا) خلال العلاج الكيميائي أو الإشعاعي و/أو الهرموني لسرطان الثدي، بمراجعة 22 مقالًا عن آثار العلاج الجانبية واستجابة الورم ونكسه أو البقاء.

في المحصّلة، لم تدعم النتائج أي استنتاج مرتبط بهذه الجوانب لمكمّلات مضادات الأكسدة أثناء علاج سرطان الثدي. والأدلة الحالية غير كافية لإرشادات الأطباء والمرضى بشأن استخدامها خلال العلاج. وخلصت الدراسة إلى الحاجة إلى تجارب سريرية جيدة التصميم ودراسات رصدية لتحديد آثار هذه المكمّلات القصيرة والطويلة الأمد.

الدراسة 2: دور الغلوتاثيون في تقدّم السرطان ومقاومة العلاج الكيميائي (2013)

للغلوتاثيون دور رئيسي بين الأنظمة الإنزيمية التي تحفظ توازن الأكسدة والاختزال داخل الخلايا، إذ يشارك في الدفاع المضاد للأكسدة وعمليات استقلابية كثيرة. وتُلاحظ مستوياته المرتفعة في أورام متنوعة، ما يجعل الأنسجة السرطانية أشد مقاومة للكيميائي. كما يرتبط محتواه في بعض الخلايا الورمية عادةً بمستويات أعلى من إنزيمات مرتبطة به، مثل G-غلوتاميل سيستئين ليغاز (GCL) وG-غلوتاميل ترانسبيبتيداز (GGT)، وبزيادة التعبير عن مضخّات التصدير الناقلة لـ GSH. لذلك ليس مفاجئًا أن يجذب نظام الغلوتاثيون اهتمام علماء اكتشاف الأدوية، بوصفه هدفًا محتملًا للتدخّل ضد تقدّم السرطان ومقاومة الكيميائي.

استنادًا إلى أن إضافة مُحفّز تأكسدي آخر إلى الإجهاد التأكسدي البنيوي في الخلايا الورمية ينبغي أن تؤدي إلى انهيار الأنظمة المضادة للأكسدة وموت الخلايا، يُعتقد أن العلاج المضاد للأكسدة قد يوفّر حماية من السرطان. لكن النهج قدّم نتائج غير كافية، مع فرط تعبير إنزيمات مضادات الأكسدة بمستويات عالية جدًا في أورام كثيرة، ما يقود إلى مقاومة الخلايا السرطانية لجرعات الأدوية. وخلصت الدراسة إلى وضوح دور الغلوتاثيون في التسرطن والمقاومة الدوائية، لكن دراسات إضافية لفهم المسارات الجزيئية الناتجة عن الغلوتاثيون قد تهمّ تصميم استراتيجيات دوائية جديدة لمكافحة تقدّم السرطان والتغلّب على مقاومة الكيميائي. أي إن إعطاء مكمّل الغلوتاثيون لعلاج السرطان قد لا يعمل بآلية بسيطة كما يُظن، بل قد يزيد تأثير أدوية السرطان الحالية بتحفيز مقاومة الكيميائي. ولذلك ينبغي مراعاة نُهج تستهدف استقلاب الغلوتاثيون بصورة أكثر تخصّصًا.

الدراسة 3: مضادات الأكسدة في علاج السرطان (2017)

أعطت تجارب سريرية مختلفة نتائج متضاربة عن فائدة مضادات الأكسدة في علاج السرطان، ما أثار التساؤل عن إدخالها في نظم العلاج القياسية. وفيتامينا E وC، و السيلينيوم والكاروتينويدات والليكوبين و الغلوتاثيون ومنتجات الصويا ومستخلص الشاي الأخضر أمثلة لمواد ذات خصائص مضادة للأكسدة دُرست بالتفصيل. وفي هذه الدراسة أيضًا، جُمعت نتائج السنوات 20 الأخيرة في أنواع سرطان ومراحل علاج مختلفة، من أبحاث في المختبر (in vitro) و في الكائن الحي (in vivo) وأُعيدت مراجعة النتائج المستخلصة منها.

رغم سنوات البحث، ما زالت البيانات المتّسقة الداعمة لاستخدام مضادات الأكسدة في السرطان غير واضحة. يُعتقد أن التناقضات تنشأ من متغيّرات كثيرة، تشمل، ولا تقتصر على، مستويات مضادات الأكسدة الداخلية المصنّعة بالجسم، وجرعة المكمّل وطريق إعطائه ونوعه وتوافره الحيوي وتوقيت التدخّل، وتعدّد الأشكال في إنزيمات مضادات الأكسدة، وآلية عمل دواء الكيميائي وجرعته، والنمط المرضي للورم.  

في النهاية، يمكن مواصلة بحث مضادات الأكسدة في السنوات المقبلة بنهج معدّل ومكيّف بعناية. لكن حاليًا، ورغم رواجها التجاري وكثرة دراسات مكمّلاتها، لم يتحدّد دورها الفعلي بعد ، ويلزم مزيد من البحث في طبيعتها المحفّزة أو السببية أو الوقائية.

الدراسة 4: استقلاب الغلوتاثيون في تقدّم السرطان ومقاومة العلاج (2018)

للغلوتاثيون دور مزدوج في تقدّم السرطان. المواد المسرطنة تُعدّ إزالتها وإزالة سُمّيتها من وظائفه المهمة جدًا، وقد تؤثّر تغيّرات هذا المسار بعمق في بقاء الخلية. لكن المستويات المرتفعة في الخلايا الورمية قد تحميها من الأدوية في سرطانات نخاع العظم والثدي والقولون والحنجرة والرئة بمنحها مقاومة لأدوية كيميائية مختلفة. وتأثيره في الإجهاد التأكسدي وبدء السرطان وتقدّمه معقّد أيضًا بسبب دور ROS (أنواع الأكسجين التفاعلية) المزدوج في هذه العمليات. فقد تدعم مستويات ROS المعتدلة في البيئة الدقيقة الورمية المجهَدة البقاء والتكاثر، بتنشيط مسارات إشارة قد تسهم في نمو الورم. لكن التراكم المفرط لـ ROS عند فشل آليات التخلص المناسبة أو نقص مضادات الأكسدة يسبّب أذى شديدًا للجزيئات الحيوية ويحفّز موت الخلية. ولذلك تحتاج الخلايا السرطانية إلى حفظ توازن معقّد في مستويات مضادات الأكسدة للبقاء. كما قد تضبط ROS قابلية الخلايا السرطانية، خصوصًا في الميلانوما وسرطان الكبد، لإحداث نقائل بعيدة.

استنادًا إلى هذه المعلومات، يبدو أن الغلوتاثيون والأجزاء المرتبطة به تؤدي دورًا مهمًا في بدء الورم وتقدّمه ومقاومته الدوائية. لكن رغم معرفة أهميته في هذه العمليات منذ مدة، لم يتّضح بعد دوره المختلف في كل خطوة. كذلك، لم يُبحث التفاعل بين الاستقلاب والبيئة الدقيقة، وعلاقتهما بمستويات الغلوتاثيون في الورم. وللغلوتاثيون وظائف في الخلايا السرطانية لا تعتمد على مضاد الأكسدة أيضًا، لكن الدراسات عنها بدأت حديثًا، وما زالت الأبحاث غير كافية. إن فهم هذه المسارات ودور الغلوتاثيون فيها بصورة أفضل، ثم التأكيد على أنه لم تُطوّر بعد مثبّطات غلوتاثيون قائمة على الآلية يمكن استخدامها مع أدوية أخرى للحدّ من نمو الورم بفعالية، مهم جدًا. أي إن البحث يتناول مثبّطات الغلوتاثيون، ناهيك عن مكمّلاته في علاج السرطان.

الدراسة 5: الغلوتاثيون في سرطان المبيض لدى النساء: سيف ذو حدّين (2018)

في هذه الدراسة، سرطان المبيض عُرضت بعض الرؤى عن دور الغلوتاثيون في إنذاره، أي مسار المرض، وذُكر أيضًا كيف يمكن توظيف بعض الاستراتيجيات الكامنة وراء اعتماد خلاياه على الغلوتاثيون أكثر لتحسين فعالية العلاج.

اقتُرح أن لمضادات الأكسدة تأثيرًا مفيدًا بوصفها عوامل مساعدة للكيميائي لدى مرضى سرطان المبيض. وأفاد Di Re وزملاؤه بأن الاعتماد على الغلوتاثيون لدى متلقّيات السيسبلاتين العالي الجرعة آمن وجيد التحمّل وفعّال جدًا. وأكّد Smyth وزملاؤه الدراسة بعد سنوات بتجربة أظهرت أن مكمّل الغلوتاثيون مع السيسبلاتين أقل سُمّية ويحسّن جودة حياة مريضات سرطان المبيض المتقدّم. لكن كلتا الدراستين لم تقيّما معايير مثل وسيط البقاء ونكس الورم ومعدل نموّه، بل قيّمتا معايير جودة الحياة وحدها. لذلك يبقى تأثير مكمّل الغلوتاثيون في البقاء غير واضح. وفي دراسة أخرى، بحث Ladas وزملاؤه فعالية استخدام مضادات الأكسدة وسلامته خلال علاج السرطان، وتناولوا ما إذا كانت مكمّلات الفيتامينات المضادة للأكسدة المنفردة تقلّل الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاجات المضادة للسرطان، وخلصوا إلى نقص الأدلة التي تؤيّد ذلك.

في المحصّلة، لا توجد أدلة كافية تدعم استخدام الغلوتاثيون عاملًا مساعدًا داعمًا لأدوية الكيميائي.

الدراسة 6: مراجعة المغذّيات لدعم الغلوتاثيون – نهج العلاج النباتي (2019)

اقتُرح تحسين مستويات الغلوتاثيون استراتيجيةً لتعزيز الصحة ومنع المرض، لكن العلاقات السببية لحالته بخطر المرض أو علاجه ما زالت تنتظر التوضيح، ومن المرجّح أن العلاقة معقّدة.

ومن ناحية أخرى، «مفارقة مضادات الأكسدة» تصف تعقيد هذه المواد، أو حالة تستطيع فيها مضادات الأكسدة كالغلوتاثيون ممارسة نشاط مؤكسِد يسبّب تأثيرًا هرميسيًا يتيح للجسم تقوية دفاعاته الداخلية المضادة للأكسدة. وقد يكون توازن الأكسدة والاختزال سببًا للمرض أو نتيجةً له، ويصعب أحيانًا معرفة المستوى الذي يتحوّل فيه مضاد الأكسدة إلى مؤكسِد. لذلك ما زال هناك الكثير لفهمه عن دور مستويات الغلوتاثيون في الصحة.

كما لا توجد بعد دراسات لتدخّلات غذائية متعددة المكوّنات مصمّمة خصوصًا لرفع حالة الغلوتاثيون. وقد تكون التدخّلات القائمة على الغذاء والمخصّصة لتحسين مستوياته مجالًا مثمرًا للبحث. وهناك أيضًا مواطن عدم يقين في الأدلة عن قدرة التدخّلات الغذائية على تحسين حالته؛ فيلزم مزيد من البحث لتحديد الجرعة وطريق الإعطاء الأمثلين، وتحديد الفئات الأكثر احتمالًا للاستجابة لمغذّيات أو أغذية محدّدة. وأخيرًا، قدرة الأغذية الغنية بالغلوتاثيون على التأثير في حالته احتمال مثير للاهتمام يحتاج أيضًا إلى توضيح.

الدراسة 7: تصنيع الغلوتاثيون في الخلايا السرطانية (2020)

إن ضبط آلية تصنيع الغلوتاثيون في الأورام الخبيثة لم يُفهم تمامًا. وتناقش الدراسة خصائص تصنيعه وتنظيمه في الخلايا الورمية.

قد يكون انخفاض الغلوتاثيون داخل الخلايا، بسبب تثبيط تصنيعه و/أو زيادة تولّد ROS، حدثًا شائعًا في البدء المتزامن لأشكال مختلفة من الموت المبرمج للخلايا الورمية. لكن آليات التحكّم بتصنيع الغلوتاثيون في الأورام الحميدة والخبيثة لم تُفهم كاملًا بعد. قد تفتح أبحاث إضافية في آليات تنظيم تصنيعه سبلًا جديدة للبحث عن مثبّطات تصنيع أكثر انتقائية وأقل سُمّية، يمكن استخدامها مع الأدوية المضادة للسرطان لكبح نمو الأورام الخبيثة بفعالية.

الدراسة 8: استخدام المكمّلات الغذائية أثناء الكيميائي ونتائج البقاء لمريضات سرطان الثدي المسجّلات في تجربة سريرية جماعية تعاونية (2020)

بحثت هذه الدراسة أيضًا ما إذا كان استخدام المكمّلات، وخاصةً مضادات الأكسدة، أثناء الكيميائي يؤثّر في نتائج البقاء.

في المحصّلة، توجد نتائج تدعم التوصية بعدم تناول مكمّلات مضادات الأكسدة أثناء علاج السرطان. وتشير النتائج في هذا السياق إلى أن استخدام الحديد و فيتامين B12 أثناء الكيميائي، وكذلك مكمّلات مضادات الأكسدة، قد يزيد خطر نكس سرطان الثدي والوفاة. ونقص أدلة سلامة المكمّلات يعني أنه لا يزال لا يمكن الجزم في هذا الشأن.

الخلاصة

من المعروف أن أدوية الكيميائي جزيئات سامة مخصّصة لتدمير الخلايا السرطانية، لكن مضادات الأكسدة تساعد على إصلاح أذية الخلايا وقد تتداخل مع العملية؛ ولا ينبغي إغفال استفادة الخلايا السرطانية منها أيضًا لإصلاح نفسها. لذلك يشبه استخدام جرعات عالية من مضادات الأكسدة كالغلوتاثيون كمكمّلات اللعب بسكين ذي حدّين. وعدم اتّضاح آلياته المتعددة والمعقّدة حتى الآن في الدراسات المعروضة، وعدم معرفة أثره خاصةً أثناء علاج السرطان، يشيران إلى عدم ملاءمة استخدام مضادات الأكسدة كالغلوتاثيون في هذه الفترة. ولذلك يحمل استخدامها مخاطر إلى أن تُفهم تأثيراتها في السرطان تمامًا.