الخلايا T وTMB وHRD وفقدان PTEN – نقاط تحول في سرطان الثدي الثلاثي السلبية

التنبؤ بالاستجابة للعلاج

في ندوة San Antonio لسرطان الثدي (SABCS) 2024، عرضت الدكتورة Joyce O’Shaughnessy، من المرحلة 3 النتائج الجديدة لدراسة KEYNOTE-522، في المرحلة المبكرة من سرطان الثدي الثلاثي السلبية (TNBC، triple-negative breast cancer) لتوليفة العلاج المناعي بيمبروليزوماب والعلاج الكيميائي، العوامل البيولوجية المؤثرة في الاستجابة تكشفها.

يؤكد هذا البحث التفاعل بين البصمات المناعية والعبء الطفري الورمي (TMB) والأنماط الفرعية الجزيئية ونتائج العلاج. وتؤكد النتائج بقوة فعالية بيمبروليزوماب في فئات المرضى الفرعية المختلفة، وتؤسس لاستراتيجيات علاج مستقبلية موجهة بالمؤشرات الحيوية.

بيمبروليزوماب لسرطان الثدي الثلاثي السلبية المبكر: موافقة FDA السابقة وتحليل المجموعات الفرعية

بيمبروليزوماب، للاستخدام مع العلاج الكيميائي المساعد الجديد ثم منفردًا كعلاج مساعد في TNBC المبكر مرتفع الخطورة، موافقة FDA في 26 يوليو 2021 حصل عليها. واستندت هذه الموافقة إلى دراسة KEYNOTE-522 ونتائجها الناجحة للاستجابة المرضية الكاملة (pTY) والبقاء دون أحداث.

KEYNOTE-522: عصر جديد في علاج TNBC ببيمبروليزوماب والعلاج الكيميائي

أظهرت دراسة KEYNOTE-522 أن إضافة بيمبروليزوماب للكيميائي المساعد الجديد، ثم العلاج ببيمبروليزوماب المساعد، حققت تحسنًا مهمًا مقارنة بالكيميائي وحده لدى مرضى TNBC المبكر مرتفع الخطورة:

• معدل الاستجابة المرضية الكاملة (pTY)

• البقاء دون أحداث (EFS، event-free survival)

• البقاء الكلي (OS، overall survival)

هدف تحليل المؤشرات الحيوية الحالي، موضوع مقالنا، إلى إظهار تأثير التهاب الخلايا T من حيث

• ملف التعبير الجيني (GEP)،
• TMB و
• الأنماط الفرعية الجزيئية في الاستجابة والبقاء.

التهاب الخلايا T أو التهاب الخلايا التائية، يعني توليد الجهاز المناعي الخلايا اللمفاوية T (الخلايا T) بوساطتها استجابة التهابية في منطقة معينة. ويُستخدم المصطلح خصوصًا في بحوث السرطان لوصف، في البيئة الدقيقة للورم، الخلايا المناعية نشاطها.

البصمات المناعية: التهاب الخلايا T يبرز كمؤشر إنذاري

النتائج الرئيسية:

• GEP لالتهاب الخلايا T، أظهر ارتباطًا إيجابيًا قويًا بـ pTY وEFS (P < .001).

• البصمات غير المرتبطة بالتهاب الخلايا T بينها، ارتبطت بصمات التكاثر والتحلل السكري بمعدلات pTY أعلى، لكن دون أثر مهم في EFS.

تبدو هذه النتائج متفقة مع أدبيات TNBC. تحمل البصمات الجينية لالتهاب الخلايا T قيمة تنبؤية لمسار المرض في TNBC، في توليفات العلاج الكيميائي والمناعي معًا.

TMB: مؤشر معقد واستخدام سريري محدود

العلاقة بنتائج العلاج:

• أظهر TMB ارتباطًا مهمًا بـ pTY في المجموعتين (P < .001).

• ارتبط TMB المرتفع فقط في بيمبروليزوماب مع العلاج الكيميائي مجموعته بفائدة EFS (P < .001).

• لكن كون نسبة TMB المرتفع أقل من %10 حدّ من موثوقية هذه النتائج.

ومع ذلك، ينبغي تفسير البيانات بحذر بسبب انخفاض نسبة المرضى مرتفعي TMB، والاختلاف في الإبلاغ عن هذه العتبة في الاختبارات التجارية.

الأنماط الفرعية الجزيئية: استجابات خاصة ببيمبروليزوماب

النمط الفرعي اللمعي لمستقبل الأندروجين (LAR):

• LAR نمط فرعي من TNBC تُعبّر فيه مستقبلات الأندروجين بمستوى مرتفع.

• أظهر النمط الفرعي LAR مع العلاج الكيميائي وحده أدنى معدل pTY أظهره.

• لكن بإضافة بيمبروليزوماب أكبر تحسن تحقق.

قد يكون LAR مقاومًا للعلاج الكيميائي، لكنه يستفيد بصورة مهمة بإضافة العلاج المناعي (بيمبروليزوماب).

التعبير الجيني لـ HER2:

• HER2 (مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2) جين، وهو مستقبل ينظم نمو الخلايا وتكاثرها.

• لوحظ ارتباط عكسي بين تعبير HER2 وGEP لالتهاب الخلايا T (−0.32).

• وهذا يعني أنه كلما ازدادت مستويات HER2، فإن ما يظهر نشاط الجهاز المناعي في الورم من التهاب الخلايا Tينخفض.

قد تشير إيجابية HER2 إلى تغلغل أقل للجهاز المناعي في ورم TNBC. لذا قد تكون الاستجابة للمناعي محدودة عند ارتفاع تعبير HER2.

فقدان PTEN وحالة HRD: نتائج مؤشرات حيوية إضافية

فقدان PTEN:

• PTEN (مماثل الفوسفاتاز والتنسين) جين كابح للورم يثبط نمو الخلايا.
• فقدان PTEN، في مجموعتي بيمبروليزوماب + الكيميائي والدواء الوهمي + الكيميائي معًا، pTY ارتبط إيجابيًا بمعدلاتها.
• لكن بيمبروليزوماب في مجموعته EFS لوحظت فائدة إضافية عليه.

حالة HRD:

• HRD (عوز إعادة التركيب المتماثل) يعني خللًا في آلية إصلاح DNA، ويؤدي إلى عدم استقرار جيني في الأورام.
• إيجابية HRD، في مجموعتي بيمبروليزوماب + الكيميائي والدواء الوهمي + الكيميائي معًا، معدلات pCR زادت.
• لكن حالة HRD بمفردها عاملًا حاسمًا في اختيار العلاج لا ينبغي أن تكون.

قد يتنبأ HRD بالاستجابة لتوليفات العلاج الكيميائي والمناعي؛ لكن ينبغي تقييمه مع المؤشرات الحيوية الأخرى عند اتخاذ القرار العلاجي.

تعليق

عُرضت في SABCS 2024 النتائج الجديدة لدراسة KEYNOTE-522, سرطان الثدي الثلاثي السلبية المبكر (TNBC) في علاجه توليفة بيمبروليزوماب والعلاج الكيميائي تفصل فعاليتها من خلال المؤشرات الحيوية.

تؤكد الدراسة أثر التهاب الخلايا T والعبء الطفري الورمي (TMB) والأنماط الفرعية الجزيئية في الاستجابة للعلاج، وتوضح مدى أهمية المؤشرات الحيوية المحتملة في استراتيجيات العلاج المناعي.

رغم إظهار دور مهم للعلاج المناعي في TNBC المبكر، ينبغي تذكر أن هذه العلاجات قد لا تناسب كل مريض. وخصوصًا التهاب الخلايا T مؤشرات تنبؤية قوية كهذا بالغة الأهمية لتحديد الاستجابة للعلاج. لكن انخفاض نسبة المرضى مرتفعي TMB والتناقضات في الاختبارات التجارية لا يزالان عقبة مهمة أمام الاستخدام السريري للمؤشرات الحيوية.

ومع ذلك الأنماط الفرعية الجزيئية التحليلات من خلالها تظهر مثلًا، في النمط الفرعي LAR بينما تُلاحظ مقاومة للعلاج الكيميائي، إضافة بيمبروليزوماب تحسن الاستجابة للعلاج بدرجة مهمة. وتقدم هذه النتائج، لاستراتيجيات العلاج الفردية المستقبلية الموجهة بالمؤشرات الحيوية أساسًا مهمًا لتطويرها.