T-Zellen, TMB, HRD und PTEN-Verlust – Entscheidende Faktoren bei triple-negativem Brustkrebs

Das Therapieansprechen vorhersagen

Die von Dr. Joyce O’Shaughnessy beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2024 vorgestellten neuen Daten aus Phase 3 der KEYNOTE-522-Studie zeigen bei frühem triple-negativem Brustkrebs (TNBC, triple-negative breast cancer) unter einer Kombination aus Pembrolizumab-Immuntherapie und Chemotherapie die biologischen Faktoren, die das Ansprechen beeinflussen auf.

Die Untersuchung unterstreicht das Zusammenspiel zwischen Immunsignaturen, Tumormutationslast (TMB), molekularen Subtypen und Behandlungsergebnissen. Die Befunde bestätigen die Wirksamkeit von Pembrolizumab in verschiedenen Patientinnenuntergruppen und bilden eine Grundlage für künftige biomarkerorientierte Behandlungsstrategien.

Pembrolizumab bei frühem triple-negativem Brustkrebs: Bisherige FDA-Zulassung und Subgruppenanalyse

Pembrolizumab erhielt für die Behandlung von frühem TNBC mit hohem Risiko in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie und anschließend als adjuvante Monotherapie am 26. Juli 2021 die FDA-Zulassung . Diese Zulassung beruhte auf den erfolgreichen Ergebnissen der KEYNOTE-522-Studie zum pathologischen Komplettansprechen (pCR) und zum ereignisfreien Überleben.

KEYNOTE-522: Eine neue Ära der TNBC-Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie

Die KEYNOTE-522-Studie zeigte, dass die Ergänzung der neoadjuvanten Chemotherapie um Pembrolizumab mit anschließender adjuvanter Pembrolizumab-Behandlung bei frühem Hochrisiko-TNBC gegenüber alleiniger Chemotherapie signifikante Verbesserungen bewirkte:

• Pathologische Komplettansprechrate (pCR)

• Ereignisfreies Überleben (EFS, event-free survival)

• Gesamtüberleben (OS, overall survival)

Die hier besprochene Biomarkeranalyse sollte die Auswirkungen des mit T-Zell-Entzündung verbundenen

• Genexpressionsprofils (GEP),
• der TMB und
• der molekularen Subtypen auf Ansprechen und Überleben aufzeigen.

T-Zell-Entzündung oder T-Zell-Inflammation bedeutet, dass das Immunsystem über seine T-Lymphozyten (T-Zellen) in einem Bereich eine Entzündungsreaktion auslöst. Der Begriff wird insbesondere in der Krebsforschung verwendet, um im Tumormikromilieu die Aktivität der Immunzellen zu beschreiben.

Immunsignaturen: T-Zell-Inflammation als wichtiger prognostischer Marker

Wichtigste Ergebnisse:

• Das GEP der T-Zell-Entzündung zeigte einen starken positiven Zusammenhang mit pCR und EFS (P < .001).

• Unter den nicht mit T-Zell-Entzündung verbundenen Signaturen waren Proliferations- und Glykolysesignaturen mit höheren pCR-Raten verbunden, hatten jedoch keinen signifikanten Einfluss auf das EFS.

Diese Befunde erscheinen mit der TNBC-Literatur vereinbar. Gensignaturen der T-Zell-Entzündung haben bei TNBC sowohl unter Chemotherapie als auch bei Kombinationen mit Immuntherapie einen prognostischen Wert.

TMB: Ein komplexer Marker mit begrenzter klinischer Anwendbarkeit

Zusammenhang mit den Behandlungsergebnissen:

• Die TMB war in beiden Gruppen signifikant mit der pCR assoziiert (P < .001).

• Eine hohe TMB war nur in der Gruppe mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit einem EFS-Vorteil verbunden (P < .001).

• Dass der Anteil mit hoher TMB jedoch unter 10% lag, schränkte die Verlässlichkeit dieser Ergebnisse ein.

Diese Daten müssen allerdings vorsichtig interpretiert werden, da der Anteil der Patientinnen mit hoher TMB gering war und kommerzielle Tests diesen Schwellenwert unterschiedlich angeben.

Molekulare Subtypen: Pembrolizumab-spezifisches Ansprechen

Luminaler Androgenrezeptor-Subtyp (LAR):

• Der LAR-Subtyp ist ein TNBC-Subtyp mit hoher Expression von Androgenrezeptoren.

• Der LAR-Subtyp zeigte unter alleiniger Chemotherapie die niedrigste pCR-Rate.

• Durch die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab wurde jedoch die stärkste Verbesserung erzielt.

Während der LAR-Subtyp gegenüber Chemotherapie resistent sein kann, profitiert er deutlich von der zusätzlichen Immuntherapie mit Pembrolizumab.

HER2-Genexpression:

• Das Gen HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2) ist ein Rezeptor, der Zellwachstum und Zellvermehrung reguliert.

• Zwischen der HER2-Expression und dem GEP der T-Zell-Entzündung wurde eine inverse Korrelation beobachtet (−0,32).

• Dies bedeutet, dass bei steigenden HER2-Werten die Aktivität des Immunsystems im Tumor in Form der T-Zell-Entzündung abnimmt.

HER2-Positivität könnte bei TNBC auf eine geringere Durchdringung des Tumors durch das Immunsystem hinweisen. Daher könnte bei hoher HER2-Expression das Ansprechen auf eine Immuntherapie begrenzt sein.

PTEN-Verlust und HRD-Status: Weitere Biomarkerbefunde

PTEN-Verlust:

• PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) ist ein Tumorsuppressorgen, das das Zellwachstum hemmt.
• PTEN-Verlust war sowohl unter Pembrolizumab + Chemotherapie als auch unter Placebo + Chemotherapie positiv mit den pCR-Raten assoziiert.
• In der Pembrolizumab-Gruppe wurde jedoch ein zusätzlicher Nutzen beim EFS beobachtet.

HRD-Status:

• HRD (Homologous Recombination Deficiency) bezeichnet einen Defekt der DNA-Reparatur und führt in Tumoren zu genetischer Instabilität.
• HRD-Positivität erhöhte sowohl unter Pembrolizumab + Chemotherapie als auch unter Placebo + Chemotherapie die pCR-Raten.
• Der HRD-Status allein sollte jedoch kein entscheidender Faktor bei der Therapiewahl sein.

HRD kann das Therapieansprechen bei Kombinationen aus Chemotherapie und Immuntherapie vorhersagen, sollte bei Behandlungsentscheidungen aber zusammen mit anderen Biomarkern beurteilt werden.

Einordnung

Die beim SABCS 2024 vorgestellten neuen Ergebnisse der KEYNOTE-522-Studie zu frühem triple-negativem Brustkrebs (TNBC) erläutern für dessen Behandlung mit einer Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie die Wirksamkeit anhand von Biomarkern genauer.

Die Studie verdeutlicht den Einfluss der T-Zell-Entzündung, der Tumormutationslast (TMB) und molekularer Subtypen auf das Therapieansprechen. Sie zeigt, welche Bedeutung Biomarker für Immuntherapiestrategien haben können.

Obwohl Immuntherapie nachweislich eine wichtige Rolle bei der Behandlung von frühem TNBC spielt, sind diese Therapien möglicherweise nicht für jede Patientin geeignet. Insbesondere T-Zell-Entzündung als starker prädiktiver Biomarker ist für die Bestimmung des Therapieansprechens von entscheidender Bedeutung. Allerdings stellen der geringe Anteil von Patientinnen mit hoher TMB und die Unterschiede zwischen kommerziellen Tests weiterhin ein großes Hindernis für die klinische Nutzung dieser Biomarker dar.

Zugleich zeigen Analysen der molekularen Subtypen , dass beispielsweise beim LAR-Subtyp eine Resistenz gegenüber Chemotherapie beobachtet wird, während die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab das Ansprechen signifikant verbessert. Diese Befunde schaffen eine wichtige Grundlage, um künftig biomarkerorientierte personalisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln.