سلول‌های T، TMB، HRD و از دست رفتن PTEN – نقاط عطف در سرطان پستان سه‌گانه‌منفی
در این مقاله
پیش‌بینی پاسخ به درمان
دکتر Joyce O’Shaughnessy در سمپوزیوم سرطان پستان سن‌آنتونیو (SABCS) 2024 داده‌های فاز 3 را ارائه کرد. یافته‌های تازهٔ مطالعهٔ KEYNOTE-522، در مراحل اولیهٔ سرطان پستان سه‌گانه‌منفی (TNBC, triple-negative breast cancer) ، در پاسخ به ترکیب ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی، عوامل زیستی مؤثر بر پاسخ درمانی را آشکار می‌کنند.
این پژوهش بر تعامل میان امضاهای ایمنی، بار جهشی تومور (TMB)، زیرگروه‌های مولکولی و نتایج درمان تأکید می‌کند. یافته‌ها ضمن تأیید قوی اثربخشی پمبرولیزوماب در زیرگروه‌های مختلف بیماران، پایه‌ای برای راهبردهای درمانی متمرکز بر نشانگرهای زیستی در آینده فراهم می‌کند.
پمبرولیزوماب برای سرطان پستان سه‌گانه‌منفی مرحلهٔ اولیه: تأیید پیشین FDA و تحلیل زیرگروهی
پمبرولیزوماب برای درمان TNBC پرخطر مرحلهٔ اولیه، به‌صورت ترکیب با شیمی‌درمانی نئوادجوانت و سپس تک‌درمانی ادجوانت، در 26 ژوئیهٔ 2021 تأیید FDA را دریافت کرده بود. این تأیید بر نتایج موفق مطالعهٔ KEYNOTE-522 در پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) و بقای بدون رویداد استوار بود.
KEYNOTE-522: دوره‌ای تازه در درمان TNBC با پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی
مطالعهٔ KEYNOTE-522 نشان داده است که افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی نئوادجوانت و ادامهٔ درمان با پمبرولیزوماب ادجوانت، در بیماران TNBC پرخطر مرحلهٔ اولیه در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها، بهبودهای معناداری ایجاد می‌کند:
-
میزان پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY)
-
بقای بدون رویداد (EFS, event-free survival)
-
بقای کلی (OS, overall survival)
تحلیل کنونی نشانگرهای زیستی که موضوع این مطلب است، با هدف روشن کردن اثر
- نمایهٔ بیان ژن (GEP) مرتبط با التهاب سلول‌های T،
- TMB و
- زیرگروه‌های مولکولی بر پاسخ و بقا انجام شد.
التهاب سلول‌های T یا التهاب وابسته به سلول‌های T، به معنای ایجاد پاسخ التهابی در یک ناحیه از سوی دستگاه ایمنی، از طریق لنفوسیت‌های T (سلول‌های T) است. این اصطلاح، به‌ویژه در پژوهش سرطان، برای توصیف فعالیت سلول‌های ایمنی در ریزمحیط تومور به کار می‌رود.
امضاهای ایمنی: التهاب سلول‌های T به‌عنوان نشانگر پیش‌آگهی برجسته می‌شود
یافته‌های اصلی:
-
GEP مرتبط با التهاب سلول‌های T، با pTY و EFS ارتباط مثبت نیرومندی داشت (P < .001).
-
در میان امضاهای فاقد التهاب سلول‌های T، امضاهای تکثیر و گلیکولیز با میزان بالاتر pTY مرتبط بودند، اما اثر معناداری بر EFS نداشتند.
این یافته‌ها با متون پژوهشی TNBC سازگار به نظر می‌رسد. امضاهای ژنی التهاب سلول‌های T، در TNBC هم در ترکیب‌های شیمی‌درمانی و هم ایمنی‌درمانی، برای پیش‌بینی سیر بیماری ارزش دارند.
TMB: نشانگری پیچیده با کاربرد بالینی محدود
ارتباط با نتایج درمان:
-
TMB در هر دو گروه با pTY ارتباط معناداری داشت (P < .001).
-
TMB بالا، فقط در گروه پمبرولیزوماب به‌علاوهٔ شیمی‌درمانی با سود EFS مرتبط بود (P < .001).
-
اما نسبت افراد دارای TMB بالا کمتر از 10% بود و این امر قابلیت اتکای یافته‌ها را محدود کرد.
با این حال، به دلیل پایین بودن نسبت بیماران دارای TMB بالا و گزارش متفاوت این آستانه در آزمایش‌های تجاری، این داده‌ها باید با احتیاط تفسیر شوند.
زیرگروه‌های مولکولی: پاسخ‌های اختصاصی پمبرولیزوماب
زیرگروه گیرندهٔ آندروژن لومینال (LAR):
- LAR زیرگروهی از TNBC است که گیرنده‌های آندروژن در آن به میزان بالا بیان می‌شوند.
-
زیرگروه LAR با شیمی‌درمانی تنها، کمترین میزان pTY را نشان داد.
-
اما با افزودن پمبرولیزوماب، بیشترین بهبود حاصل شد.
زیرگروه LAR ممکن است به شیمی‌درمانی مقاوم باشد، اما با افزودن ایمنی‌درمانی (پمبرولیزوماب) سود مهمی می‌برد.
بیان ژن HER2:
- ژن HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)، گیرنده‌ای است که رشد و تکثیر سلول را تنظیم می‌کند.
-
میان بیان HER2 و GEP مرتبط با التهاب سلول‌های T، همبستگی معکوس مشاهده شد (−0.32).
- این امر نشان می‌دهد که با افزایش سطح HER2 در تومور، التهاب سلول‌های T که فعالیت دستگاه ایمنی را نشان می‌دهد، کاهش می‌یابد.
مثبت بودن HER2 ممکن است نشان دهد که در TNBC، دستگاه ایمنی کمتر به تومور نفوذ کرده است. بنابراین در موارد بیان بالای HER2، پاسخ به ایمنی‌درمانی ممکن است محدود باشد.
از دست رفتن PTEN و وضعیت HRD: یافته‌های تکمیلی نشانگرهای زیستی
از دست رفتن PTEN:
- PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog)، ژن سرکوبگر تومور است که رشد سلولی را مهار می‌کند.
- از دست رفتن PTEN، هم در گروه پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی و هم دارونما + شیمی‌درمانی، با میزان pTY ارتباط مثبت داشت.
- اما در گروه پمبرولیزوماب ، سود اضافی در EFS مشاهده شد.
وضعیت HRD:
- HRD (Homologous Recombination Deficiency)، به معنای نقص در سازوکار ترمیم DNA است و در تومورها به بی‌ثباتی ژنتیکی منجر می‌شود.
- مثبت بودن HRD، هم در گروه پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی و هم دارونما + شیمی‌درمانی، میزان pCR را افزایش داد.
- اما وضعیت HRD به‌تنهایی نباید عاملی تعیین‌کننده در انتخاب درمان باشد.
HRD می‌تواند پاسخ به ترکیب شیمی‌درمانی و ایمنی‌درمانی را پیش‌بینی کند؛ اما هنگام تصمیم درمانی باید همراه با سایر نشانگرهای زیستی ارزیابی شود.
دیدگاه
آنچه در SABCS 2024 ارائه شد، یعنی یافته‌های تازهٔ مطالعهٔ KEYNOTE-522, در سرطان پستان سه‌گانه‌منفی مرحلهٔ اولیه (TNBC)، اثربخشی ترکیب پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی را از راه نشانگرهای زیستی شرح می‌دهد.
مطالعه، ضمن تأکید بر اثر التهاب سلول‌های T، بار جهشی تومور (TMB) و زیرگروه‌های مولکولی بر پاسخ درمانی، نشان می‌دهد که نشانگرهای زیستی در راهبردهای ایمنی‌درمانی چقدر می‌توانند مهم باشند.
اگرچه نقش مهم ایمنی‌درمانی در درمان TNBC مرحلهٔ اولیه نشان داده شده است، نباید فراموش کرد که این درمان‌ها ممکن است برای هر بیماری مناسب نباشند. به‌ویژه التهاب سلول‌های T و دیگر نشانگرهای زیستی قویِ پیش‌بینی‌کننده، در تعیین پاسخ درمانی اهمیت حیاتی دارند. اما پایین بودن نسبت بیماران TMB-بالا و ناهماهنگی آزمایش‌های تجاری هنوز مانع مهمی در کاربرد بالینی نشانگرهای زیستی است.
همچنین تحلیل‌های زیرگروه‌های مولکولی نشان می‌دهند که، برای مثال، در زیرگروه LAR، در حالی که مقاومت به شیمی‌درمانی دیده می‌شود، افزودن پمبرولیزوماب پاسخ درمانی را به‌طور معناداری بهبود می‌دهد. این یافته‌ها پایه‌ای مهم برای راهبردهای درمان فردمحور مبتنی بر نشانگرهای زیستی در آینده فراهم می‌کنند.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.