T-hüceyrələri, TMB, HRD və PTEN itkisi – üçlü mənfi süd vəzi xərçəngində dönüş nöqtələri

Müalicəyə cavabın proqnozlaşdırılması

2024-cü il San Antonio Süd Vəzi Xərçəngi Simpoziumunda (SABCS) doktor Joyce O’Shaughnessy-nin təqdim etdiyi 3-cü faza KEYNOTE-522 tədqiqatının yeni nəticələri erkən mərhələli üçlü mənfi süd vəzi xərçəngində (TNBC) pembrolizumab immunoterapiyası ilə kimyaterapiya kombinasiyasına cavabı təsirləndirən bioloji amilləri üzə çıxarır.

Bu araşdırma immun imzalar, şişin mutasiya yükü (TMB), molekulyar alt tiplər və müalicə nəticələri arasındakı qarşılıqlı əlaqəni vurğulayır. Nəticələr pembrolizumabın müxtəlif xəstə alt qruplarında effektivliyini güclü şəkildə təsdiqləməklə yanaşı, gələcək biomarker yönümlü müalicə strategiyaları üçün əsas yaradır.

Erkən mərhələli üçlü mənfi süd vəzi xərçəngində pembrolizumab: əvvəlki FDA təsdiqi və alt qrup təhlili

Pembrolizumab erkən mərhələli, yüksək riskli TNBC müalicəsində neoadjuvant kimyaterapiya ilə kombinasiya, ardınca adjuvant monoterapiya kimi istifadə üçün 26 iyul 2021-ci ildə FDA təsdiqi almışdı. Bu təsdiq KEYNOTE-522 tədqiqatının patoloji tam cavab (pTC) və hadisəsiz sağqalım üzrə uğurlu nəticələrinə əsaslanırdı.

KEYNOTE-522: pembrolizumab və kimyaterapiya ilə TNBC müalicəsində yeni dövr

KEYNOTE-522 tədqiqatı pembrolizumabın neoadjuvant kimyaterapiyaya əlavə edilməsi və adjuvant pembrolizumabla davam etdirilən müalicənin yüksək riskli, erkən mərhələli TNBC xəstələrində yalnız kimyaterapiya ilə müqayisədə əhəmiyyətli yaxşılaşma yaratdığını göstərib:

• Patoloji tam cavab göstəricisi (pTC)

• Hadisəsiz sağqalım (EFS)

• Ümumi sağqalım (OS)

Yazımızın mövzusu olan hazırkı biomarker təhlili T-hüceyrə iltihabının

• gen ekspressiyası profilinin (GEP),
• TMB-nin və
• molekulyar alt tiplərin cavaba və sağqalıma təsirini müəyyənləşdirməyi hədəfləyib.

T-hüceyrə iltihabı və ya T-hüceyrə enflammasiyası immun sistemin T-limfositləri (T-hüceyrələri) vasitəsilə bir bölgədə iltihabi reaksiya yaratması deməkdir. Bu termin xüsusilə xərçəng araşdırmalarında şiş mikromühitindəki immun hüceyrələrin fəaliyyətini təsvir etmək üçün işlədilir.

İmmun imzalar: T-hüceyrə iltihabı proqnostik marker kimi önə çıxır

Əsas nəticələr:

• T-hüceyrə iltihabının GEP-i pTC və EFS ilə güclü müsbət əlaqə göstərib (P < 0,001).

• T-hüceyrə iltihabı ilə əlaqəli olmayan imzalar arasında proliferasiya və qlikoliz imzaları daha yüksək pTC göstəriciləri ilə əlaqəli olub, lakin EFS-ə əhəmiyyətli təsir göstərməyib.

Bu nəticələr TNBC ədəbiyyatı ilə uyğun görünür. T-hüceyrə iltihabının gen imzaları TNBC-də həm kimyaterapiya, həm də immunoterapiya kombinasiyalarında xəstəliyin gedişini proqnozlaşdıran dəyərə malikdir.

TMB: mürəkkəb marker və məhdud klinik istifadə

Müalicə nəticələri ilə əlaqə:

• TMB hər iki qrupda pTC ilə əhəmiyyətli əlaqə göstərib (P < 0,001).

• Yüksək TMB yalnız pembrolizumab və kimyaterapiya qrupunda EFS faydası ilə əlaqəli olub (P < 0,001).

• Lakin yüksək TMB göstəricisinin 10%-dən az olması bu nəticələrin etibarlılığını məhdudlaşdırıb.

Bununla belə, TMB-si yüksək xəstələrin payı az olduğundan və kommersiya testlərində bu hədd fərqli bildirildiyindən məlumatlar ehtiyatla şərh edilməlidir.

Molekulyar alt tiplər: pembrolizumaba xas cavablar

Luminal androgen reseptoru (LAR) alt tipi:

• LAR androgen reseptorlarının yüksək səviyyədə ifadə olunduğu TNBC alt tipidir.

• LAR alt tipində yalnız kimyaterapiya ilə ən aşağı pTC göstəricisi müşahidə olunub.

• Lakin pembrolizumab əlavə edildikdə ən böyük yaxşılaşma əldə edilib.

LAR alt tipi kimyaterapiyaya davamlı ola bilsə də, immunoterapiyanın (pembrolizumabın) əlavə olunmasından əhəmiyyətli fayda görür.

HER2 geninin ekspressiyası:

• HER2 (insan epidermal böyümə faktoru reseptoru 2) geni hüceyrələrin böyüməsini və çoxalmasını tənzimləyən reseptordur.

• HER2 ekspressiyası ilə T-hüceyrə iltihabının GEP-i arasında mənfi korrelyasiya müşahidə olunub (−0,32).

• Bu, HER2 səviyyəsi artdıqca şişdə immun sistemin fəaliyyətini göstərən T-hüceyrə iltihabının azaldığını bildirir.

HER2 müsbətliyi TNBC-də immun sistemin şişə daha az nüfuz etdiyini göstərə bilər. Buna görə HER2 ekspressiyası yüksək olduqda immunoterapiyaya cavab məhdud ola bilər.

PTEN itkisi və HRD vəziyyəti: əlavə biomarker nəticələri

PTEN itkisi:

• PTEN (fosfataza və tensin homoloqu) hüceyrə böyüməsini basqılayan şişsöndürücü gendir.
• PTEN itkisi həm pembrolizumab + kimyaterapiya, həm də plasebo + kimyaterapiya qruplarında pTC göstəriciləri ilə müsbət əlaqəli olub.
• Lakin pembrolizumab qrupunda EFS baxımından əlavə fayda verdiyi müşahidə olunub.

HRD vəziyyəti:

• HRD (homoloji rekombinasiya çatışmazlığı) DNA təmiri mexanizmində qüsur deməkdir və şişlərdə genetik qeyri-sabitliyə səbəb olur.
• HRD müsbətliyi həm pembrolizumab + kimyaterapiya, həm də plasebo + kimyaterapiya qruplarında pCR göstəricilərini artırıb.
• Lakin HRD vəziyyəti təkbaşına müalicə seçimində həlledici amil olmamalıdır.

HRD kimyaterapiya və immunoterapiya kombinasiyalarında müalicəyə cavabı proqnozlaşdıra bilər; lakin müalicə qərarı verilərkən digər biomarkerlərlə birlikdə qiymətləndirilməlidir.

Şərh

SABCS 2024-də təqdim edilmiş KEYNOTE-522 tədqiqatının yeni nəticələri, erkən mərhələli üçlü mənfi süd vəzi xərçənginin (TNBC) müalicəsində pembrolizumab və kimyaterapiya kombinasiyasının effektivliyini biomarkerlər vasitəsilə ətraflı izah edir.

Tədqiqat T-hüceyrə iltihabının, şişin mutasiya yükünün (TMB) və molekulyar alt tiplərin müalicəyə cavaba təsirini vurğulayaraq immunoterapiya strategiyalarında biomarkerlərin nə qədər əhəmiyyətli ola biləcəyini göstərir.

İmmunoterapiyanın erkən mərhələli TNBC müalicəsində mühüm rolu göstərilsə də, bu müalicələrin hər xəstəyə uyğun olmaya biləcəyi unudulmamalıdır. Xüsusilə T-hüceyrə iltihabı kimi güclü proqnostik biomarkerlər müalicəyə cavabın müəyyənləşdirilməsində mühüm əhəmiyyət daşıyır. Lakin TMB-si yüksək xəstələrin payının az olması və kommersiya testlərindəki uyğunsuzluqlar biomarkerlərin klinik istifadəsinə hələ də ciddi maneədir.

Bununla belə, molekulyar alt tiplər əsasında aparılmış təhlillər, məsələn, LAR alt tipində kimyaterapiyaya davamlılıq müşahidə edildiyi halda, pembrolizumabın əlavə edilməsinin müalicəyə cavabı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığını göstərir. Bu nəticələr gələcəkdə biomarker yönümlü fərdiləşdirilmiş müalicə strategiyalarının hazırlanması üçün mühüm əsas yaradır.