T-Hücreler, TMB, HRD ve PTEN Kaybı – Üçlü Negatif Meme Kanserinde Kırılma Noktaları

Tedaviye Yanıtı Öngörmek

San Antonio Meme Kanseri Sempozyumu (SABCS) 2024’te Dr. Joyce O’Shaughnessy tarafından sunulan, faz 3 KEYNOTE-522 çalışmasının yeni bulguları, erken evre üçlü negatif meme kanserinde (TNBC, triple-negative breast cancer) pembrolizumab immünoterapisi ve kemoterapi kombinasyonuna verilen yanıtı etkileyen biyolojik faktörleri açığa çıkarıyor.

Bu araştırma, bağışıklık imzaları, tümör mutasyon yükü (TMB) ve moleküler alt tipler ile tedavi sonuçları arasındaki etkileşimi vurguluyor. Bulgular, pembrolizumabın çeşitli hasta alt gruplarındaki etkinliğini güçlü bir şekilde doğrularken, gelecekte biyobelirteç odaklı tedavi stratejileri için bir temel sunuyor.

---

Erken Evre Üçlü Negatif Meme Kanseri için Pembrolizumab: Önceki FDA Onayı ve Alt Grup Analizi

Pembrolizumab, erken evre yüksek riskli TNBC tedavisinde neoadjuvan kemoterapi ile kombinasyon ve ardından adjuvan monoterapi olarak kullanılmak üzere 26 Temmuz 2021'de FDA onayı almıştı. Bu onay, KEYNOTE-522 çalışmasının patolojik tam yanıt (pTY) ve olaysız sağkalım üzerindeki başarılı sonuçlarına dayanıyordu.

KEYNOTE-522: Pembrolizumab ve Kemoterapi ile TNBC Tedavisinde Yeni Dönem

KEYNOTE-522 çalışması, pembrolizumabın neoadjuvan kemoterapiye eklenmesi ve adjuvan pembrolizumab ile tedavi sürecinin, yüksek riskli erken evre TNBC hastalarında yalnızca kemoterapiye kıyasla anlamlı iyileşmeler sağladığını göstermiştir:

• Patolojik tam yanıt oranı (pTY)

• Olaydan bağımsız sağkalım (EFS, event-free survival)

• Genel sağkalım (OS, overall survival)

Yazımızın konusu olan mevcut biyobelirteç analizi, T-hücre iltihabının

• gen ekspresyon profili (GEP),
• TMB ve
• moleküler alt tiplerin yanıt ve sağkalım üzerindeki etkisini ortaya koymayı amaçlamıştır.

T-hücre iltihabı ya da T-hücre enflamasyonu, bağışıklık sisteminin T-lenfositleri (T-hücreleri) aracılığıyla bir bölgede iltihabi bir yanıt oluşturması anlamına gelir. Bu terim özellikle kanser araştırmalarında, tümör mikroçevresindeki bağışıklık hücrelerinin aktivitesini tanımlamak için kullanılır.

Bağışıklık İmzaları: T-Hücre Enflamasyonu, Prognostik Bir Belirteç Olarak Öne Çıkıyor

Ana Bulgular:

• T-hücre iltihabının GEP’i, pTY ve EFS ile güçlü bir pozitif ilişki göstermiştir (P < .001).

• T-hücre iltihabı olmayan imzalar arasında, proliferasyon ve glikoliz imzaları daha yüksek pTY oranları ile ilişkilendirildi ancak EFS üzerinde anlamlı bir etkisi olmadı.

Bu bulgular TNBC literatürü ile tutarlı gözükmektedir. T-hücre iltihabının gen imzaları, TNBC’de hem kemoterapi hem de immünoterapi kombinasyonlarında hastalık gidişatını öngörücü değer taşır.

TMB: Karmaşık Bir Belirteç ve Sınırlı Klinik Kullanım

Tedavi Sonuçlarıyla İlişki:

• TMB, her iki grupta da pTY ile anlamlı bir ilişki göstermiştir (P < .001).

• Yüksek TMB, yalnızca pembrolizumab artı kemoterapi grubunda EFS faydası ile ilişkilendirildi (P < .001).

• Ancak, yüksek TMB oranının %10’dan az olması, bu bulguların güvenilirliğini sınırlamıştır.

Bununla birlikte bu veriler, TMB'si yüksek hasta oranının düşük olması ve ticari testlerde bu eşiğin farklı raporlanması sebebi ile dikkatle yorumlanmalıdır.

Moleküler Alt Tipler: Pembrolizumaba Özgü Yanıtlar

Luminal Androjen Reseptör (LAR) Alt Tipi:

• LAR alt tipi, androjen reseptörlerinin yüksek düzeyde eksprese edildiği TNBC alt tipidir.

• LAR alt tipi, yalnızca kemoterapiyle en düşük pTY oranını göstermiştir.

• Ancak pembrolizumab eklenmesiyle en büyük iyileşme sağlanmıştır.

LAR alt tipi, kemoterapiye dirençli olabilirken, immünoterapinin (pembrolizumab) eklenmesiyle önemli bir fayda görmektedir.

HER2 Gen Ekspresyonu:

• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) geni, hücre büyümesini ve çoğalmasını düzenleyen bir reseptördür.

• HER2 ekspresyonu ile T-hücre iltihabının GEP’i arasında ters korelasyon gözlemlendi (−0.32).

• Bu durum, HER2 düzeyleri arttıkça, tümörde bağışıklık sisteminin aktivitesini gösteren T-hücre iltihabının azaldığını ifade eder.

HER2 pozitifliği, TNBC'de bağışıklık sisteminin tümöre daha az nüfuz ettiğini gösterebilir. Bu nedenle, HER2 ekspresyonunun yüksek olduğu durumlarda immünoterapi yanıtı sınırlı olabilir.

PTEN Kaybı ve HRD Durumu: Ek Biyobelirteç Bulguları

PTEN Kaybı:

• PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog), hücre büyümesini baskılayan bir tümör baskılayıcı gendir.
• PTEN kaybı, hem pembrolizumab + kemoterapi hem de plasebo + kemoterapi gruplarında pTY oranlarıyla pozitif ilişkilendirilmiştir.
• Ancak pembrolizumab grubunda EFS üzerinde ek bir fayda sağladığı gözlemlenmiştir.

HRD Durumu:

• HRD (Homologous Recombination Deficiency), DNA onarım mekanizmasında bir kusur anlamına gelir ve tümörlerde genetik instabiliteye yol açar.
• HRD pozitifliği, hem pembrolizumab + kemoterapi hem de plasebo + kemoterapi gruplarında pCR oranlarını artırmıştır.
• Ancak HRD durumu tek başına tedavi seçiminde belirleyici bir faktör olmamalıdır.

HRD, kemoterapi ve immünoterapi kombinasyonlarında tedavi yanıtını öngörebilir; ancak, tedavi kararı verirken diğer biyobelirteçlerle birlikte değerlendirilmelidir.

---

Yorum

SABCS 2024’te sunulan KEYNOTE-522 çalışmasının yeni bulguları, erken evre üçlü negatif meme kanseri (TNBC) tedavisinde pembrolizumab ve kemoterapi kombinasyonunun etkinliğini biyobelirteçler üzerinden detaylandırıyor.

Çalışma; T-hücre iltihabı, tümör mutasyon yükü (TMB) ve moleküler alt tiplerin tedavi yanıtı üzerindeki etkisini vurgularken, immünoterapi stratejilerinde biyobelirteçlerin ne kadar önemli olabileceğini gözler önüne seriyor.

İmmünoterapinin erken evre TNBC tedavisinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiş olsa da, bu tedavilerin her hasta için uygun olmayabileceği unutulmamalıdır. Özellikle T-hücre iltihabı gibi güçlü öngörücü biyobelirteçler, tedavi yanıtını belirlemede kritik öneme sahiptir. Ancak TMB-yüksek hasta oranının düşük olması ve ticari testlerdeki tutarsızlıklar, biyobelirteçlerin klinik kullanımı önünde hala önemli bir engel teşkil etmektedir.

Bununla birlikte moleküler alt tipler üzerinden yapılan analizler, örneğin LAR alt tipinde kemoterapiye direnç gözlenirken, pembrolizumab eklenmesinin tedavi yanıtını anlamlı düzeyde iyileştirdiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgular, gelecekte biyobelirteç odaklı kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için önemli bir temel sunmaktadır.