T-клетки, TMB, HRD и потеря PTEN: ключевые моменты при тройном негативном раке молочной железы

Прогнозирование ответа на лечение

На Симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (SABCS) 2024 года доктором Joyce O’Shaughnessy представлены данные исследования фазы 3. Новые результаты исследования KEYNOTE-522 при раннем тройном негативном раке молочной железы (TNBC) для комбинации иммунотерапии пембролизумабом и химиотерапии раскрывают биологические факторы, влияющие на ответ на лечение .

Исследование подчёркивает взаимодействие иммунных сигнатур, мутационной нагрузки опухоли (TMB), молекулярных подтипов и результатов лечения. Данные убедительно подтверждают эффективность пембролизумаба в разных подгруппах пациентов и создают основу для будущих стратегий терапии, ориентированных на биомаркеры.

Пембролизумаб при раннем TNBC: предыдущее одобрение FDA и анализ подгрупп

Пембролизумаб для лечения раннего TNBC высокого риска в сочетании с неоадъювантной химиотерапией и затем в качестве адъювантной монотерапии был одобрен FDA 26 июля 2021 года . Основанием стали результаты исследования KEYNOTE-522 по полному патологическому ответу (pCR) и бессобытийной выживаемости.

KEYNOTE-522: новый этап лечения TNBC пембролизумабом и химиотерапией

KEYNOTE-522 показало, что добавление пембролизумаба к неоадъювантной химиотерапии с последующим адъювантным пембролизумабом значимо улучшает по сравнению с одной химиотерапией следующие показатели при раннем TNBC высокого риска:

• Частота полного патологического ответа (pCR)

• Бессобытийная выживаемость (EFS)

• Общая выживаемость (OS)

Обсуждаемый в статье анализ биомаркеров был направлен на изучение влияния

• профиля экспрессии генов T-клеточного воспаления (GEP),
• TMB и
• молекулярных подтипов на ответ и выживаемость.

T-клеточное воспаление или воспаление с участием T-клеток означает формирование воспалительного ответа иммунной системы в определённой области при участии T-лимфоцитов (T-клеток). В онкологических исследованиях термин особенно часто используют для описания активности иммунных клеток в микроокружении опухоли.

Иммунные сигнатуры: T-клеточное воспаление как прогностический маркер

Основные результаты:

• GEP T-клеточного воспаления показал сильную положительную связь с pCR и EFS (P < 0,001).

• Среди сигнатур, не связанных с T-клеточным воспалением, сигнатуры пролиферации и гликолиза ассоциировались с более высокой частотой pCR, но не оказывали значимого влияния на EFS.

Результаты согласуются с литературой по TNBC. Генные сигнатуры T-клеточного воспаления имеют прогностическое значение при TNBC как для химиотерапии, так и для сочетаний с иммунотерапией.

TMB: сложный маркер с ограниченным клиническим применением

Связь с результатами лечения:

• TMB значимо ассоциировалась с pCR в обеих группах (P < 0,001).

• Высокая TMB была связана с преимуществом по EFS только в группе пембролизумаб плюс химиотерапия (P < 0,001).

• Однако доля случаев с высокой TMB менее 10% ограничивала надёжность выводов.

Данные следует интерпретировать осторожно: пациентов с высокой TMB было мало, а коммерческие тесты по-разному определяют этот порог.

Молекулярные подтипы: особенности ответа на пембролизумаб

Люминальный андроген-рецепторный подтип (LAR):

• LAR — подтип TNBC с высокой экспрессией андрогеновых рецепторов.

• При одной химиотерапии подтип LAR показал самую низкую частоту pCR .

• Но добавление пембролизумаба обеспечило наибольшее улучшение .

LAR может быть устойчивым к химиотерапии, но существенно выигрывает от добавления иммунотерапии пембролизумабом.

Экспрессия гена HER2:

• Ген HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2) — рецептор, регулирующий рост и размножение клеток.

• Между экспрессией HER2 и GEP T-клеточного воспаления наблюдалась обратная корреляция (−0,32).

• Это означает, что при повышении HER2 активность иммунной системы в опухоли, отражаемая T-клеточным воспалением, снижается.

HER2-положительность при TNBC может указывать на меньшее проникновение иммунных клеток в опухоль. Поэтому при высокой экспрессии HER2 ответ на иммунотерапию может быть ограничен.

Потеря PTEN и статус HRD: дополнительные биомаркеры

Потеря PTEN:

• PTEN (гомолог фосфатазы и тензина) — ген-супрессор опухоли, подавляющий клеточный рост.
• Потеря PTEN положительно ассоциировалась с частотой pCR как в группе пембролизумаб + химиотерапия, так и в группе плацебо + химиотерапия.
• Однако в группе пембролизумаба наблюдалось дополнительное преимущество по EFS .

Статус HRD:

• HRD (дефицит гомологичной рекомбинации) означает дефект восстановления ДНК и приводит к генетической нестабильности опухолей.
• Положительный статус HRD повышал частоту pCR как в группе пембролизумаб + химиотерапия, так и в группе плацебо + химиотерапия.
• Однако один лишь статус HRD не должен быть решающим фактором выбора лечения .

HRD может прогнозировать ответ на сочетание химиотерапии и иммунотерапии, но при выборе лечения его следует оценивать вместе с другими биомаркерами.

Комментарий

Представленные на SABCS 2024 новые результаты исследования KEYNOTE-522, посвящённые раннему тройному негативному раку молочной железы (TNBC) и его лечению комбинацией пембролизумаба и химиотерапии, подробно раскрывают её эффективность через биомаркеры.

Исследование подчёркивает влияние T-клеточного воспаления, TMB и молекулярных подтипов на ответ и показывает возможную важность биомаркеров для стратегий иммунотерапии.

Хотя иммунотерапия играет важную роль при раннем TNBC, нужно помнить, что она подходит не каждому пациенту. Особенно T-клеточное воспаление и подобные сильные прогностические биомаркеры имеют ключевое значение для определения ответа. Но низкая доля пациентов с высокой TMB и расхождения между коммерческими тестами остаются серьёзными препятствиями клиническому применению биомаркеров.

Вместе с тем анализ молекулярных подтипов показывает, например, что при подтипе LAR наблюдается устойчивость к химиотерапии, а добавление пембролизумаба значимо улучшает ответ на лечение. Эти данные создают важную основу для будущих персонализированных стратегий, ориентированных на биомаркеры .