T-უჯრედები, TMB, HRD და PTEN-ის დაკარგვა – გარდამტეხი საკითხები სამმაგად უარყოფით ძუძუს კიბოში

მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირება

სან-ანტონიოს ძუძუს კიბოს სიმპოზიუმზე (SABCS) 2024 წელს Dr. Joyce O’Shaughnessy-ს მიერ წარმოდგენილი ფაზა 3 KEYNOTE-522 კვლევის ახალი მიგნებები, ადრეული სტადიის სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს (TNBC, triple-negative breast cancer) დროს პემბროლიზუმაბის იმუნოთერაპიისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციაზე პასუხის განმსაზღვრელ ბიოლოგიურ ფაქტორებს ავლენს.

ეს კვლევა ხაზს უსვამს ურთიერთქმედებას იმუნურ ხელწერებს, სიმსივნის მუტაციურ დატვირთვას (TMB), მოლეკულურ ქვეტიპებსა და მკურნალობის შედეგებს შორის. მიგნებები პაციენტების სხვადასხვა ქვეჯგუფში პემბროლიზუმაბის ეფექტიანობას მყარად ადასტურებს და მომავლის ბიომარკერებზე ორიენტირებული მკურნალობის სტრატეგიების საფუძველს ქმნის.

პემბროლიზუმაბი ადრეული სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოსთვის: FDA-ს წინა დამტკიცება და ქვეჯგუფური ანალიზი

პემბროლიზუმაბმა ადრეული, მაღალი რისკის TNBC-ის სამკურნალოდ ნეოადიუვანტურ ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციით და შემდეგ ადიუვანტური მონოთერაპიის სახით გამოყენებისთვის FDA-ს დამტკიცება 2021 წლის 26 ივლისს მიიღო. ეს დამტკიცება KEYNOTE-522 კვლევის პათოლოგიური სრული პასუხისა (pTY) და მოვლენის გარეშე გადარჩენის წარმატებულ შედეგებს ეფუძნებოდა.

KEYNOTE-522: ახალი ეტაპი TNBC-ის მკურნალობაში პემბროლიზუმაბითა და ქიმიოთერაპიით

KEYNOTE-522 კვლევამ აჩვენა, რომ ნეოადიუვანტურ ქიმიოთერაპიაზე პემბროლიზუმაბის დამატება და ადიუვანტური პემბროლიზუმაბით გაგრძელება მაღალი რისკის ადრეული TNBC-ის პაციენტებში მხოლოდ ქიმიოთერაპიასთან შედარებით შემდეგ მაჩვენებლებს მნიშვნელოვნად აუმჯობესებდა:

• პათოლოგიური სრული პასუხის მაჩვენებელი (pTY)

• მოვლენის გარეშე გადარჩენა (EFS, event-free survival)

• საერთო გადარჩენა (OS, overall survival)

ამ სტატიაში განხილული ბიომარკერების მიმდინარე ანალიზი T-უჯრედული ანთების

• გენური ექსპრესიის პროფილის (GEP),
• TMB-ისა და
• მოლეკულური ქვეტიპების პასუხსა და გადარჩენაზე გავლენის გამოვლენას ისახავდა მიზნად.

T-უჯრედული ანთება ანუ T-უჯრედული ინფლამაცია, ნიშნავს იმუნური სისტემის T-ლიმფოციტების (T-უჯრედების) მეშვეობით გარკვეულ უბანში ანთებითი პასუხის წარმოქმნას. ეს ტერმინი განსაკუთრებით კიბოს კვლევაში გამოიყენება სიმსივნის მიკროგარემოში იმუნური უჯრედების აქტივობის აღსაწერად.

იმუნური ხელწერები: T-უჯრედული ანთება გამოირჩევა როგორც პროგნოზული მარკერი

ძირითადი მიგნებები:

• T-უჯრედული ანთების GEP-მა, pTY-სა და EFS-თან ძლიერი დადებითი კავშირი აჩვენა (P < 0,001).

• T-უჯრედული ანთების არმქონე ხელწერებს შორის პროლიფერაციისა და გლიკოლიზის ხელწერები pTY-ის უფრო მაღალ მაჩვენებლებს უკავშირდებოდა, თუმცა EFS-ზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ ჰქონია.

ეს მიგნებები TNBC-ის ლიტერატურასთან თანხვედრაში ჩანს. T-უჯრედული ანთების გენურ ხელწერებს TNBC-ის დროს როგორც ქიმიოთერაპიის, ისე იმუნოთერაპიის კომბინაციებში დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზული მნიშვნელობა აქვს.

TMB: რთული მარკერი და შეზღუდული კლინიკური გამოყენება

კავშირი მკურნალობის შედეგებთან:

• TMB ორივე ჯგუფში pTY-სთან მნიშვნელოვან კავშირს აჩვენებდა (P < 0,001).

• მაღალი TMB მხოლოდ პემბროლიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის ჯგუფში EFS-ის სარგებელს უკავშირდებოდა (P < 0,001).

• თუმცა მაღალი TMB-ის სიხშირის 10%-ზე ნაკლებობამ ამ მიგნებების სანდოობა შეზღუდა.

ამასთან, ეს მონაცემები სიფრთხილით უნდა განიმარტოს მაღალი TMB-ის მქონე პაციენტების დაბალი წილისა და კომერციულ ტესტებში ამ ზღვრის განსხვავებული წარმოდგენის გამო.

მოლეკულური ქვეტიპები: პემბროლიზუმაბისთვის სპეციფიკური პასუხები

ლუმინური ანდროგენული რეცეპტორის (LAR) ქვეტიპი:

• LAR TNBC-ის ქვეტიპია, რომელშიც ანდროგენული რეცეპტორების ექსპრესია მაღალია.

• LAR ქვეტიპმა მხოლოდ ქიმიოთერაპიით pTY-ის ყველაზე დაბალი მაჩვენებელი აჩვენა.

• თუმცა პემბროლიზუმაბის დამატებამ ყველაზე დიდი გაუმჯობესება გამოიწვია.

LAR ქვეტიპი შეიძლება ქიმიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტული იყოს, თუმცა იმუნოთერაპიის (პემბროლიზუმაბის) დამატებით მნიშვნელოვან სარგებელს იღებს.

HER2 გენის ექსპრესია:

• HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) გენი არის რეცეპტორი, რომელიც უჯრედის ზრდასა და გამრავლებას არეგულირებს.

• HER2-ის ექსპრესიასა და T-უჯრედული ანთების GEP-ს შორის უკუკორელაცია აღინიშნა (−0,32).

• ეს ნიშნავს, რომ HER2-ის დონის ზრდასთან ერთად სიმსივნეში იმუნური სისტემის აქტივობის მაჩვენებელი T-უჯრედული ანთება მცირდება.

HER2 დადებითობა შეიძლება TNBC-ში სიმსივნეში იმუნური სისტემის ნაკლებ შეღწევაზე მიუთითებდეს. ამიტომ HER2-ის მაღალი ექსპრესიისას იმუნოთერაპიაზე პასუხი შეიძლება შეზღუდული იყოს.

PTEN-ის დაკარგვა და HRD-ის სტატუსი: დამატებითი ბიომარკერული მიგნებები

PTEN-ის დაკარგვა:

• PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) არის სიმსივნის სუპრესორი გენი, რომელიც უჯრედის ზრდას თრგუნავს.
• PTEN-ის დაკარგვა, როგორც პემბროლიზუმაბი + ქიმიოთერაპიის, ისე პლაცებო + ქიმიოთერაპიის ჯგუფში pTY-ის მაჩვენებლებთან დადებითად იყო დაკავშირებული.
• თუმცა პემბროლიზუმაბის ჯგუფში EFS-ზე დამატებითი სარგებელი აღინიშნა.

HRD-ის სტატუსი:

• HRD (Homologous Recombination Deficiency) ნიშნავს DNA-ის აღდგენის მექანიზმის დეფექტს და სიმსივნეებში გენეტიკურ არასტაბილურობას იწვევს.
• HRD დადებითობამ, როგორც პემბროლიზუმაბი + ქიმიოთერაპიის, ისე პლაცებო + ქიმიოთერაპიის ჯგუფში pCR-ის მაჩვენებლები გაზარდა.
• თუმცა მხოლოდ HRD-ის სტატუსი მკურნალობის არჩევანის განმსაზღვრელი ფაქტორი არ უნდა იყოს.

HRD-ს შეუძლია ქიმიოთერაპიისა და იმუნოთერაპიის კომბინაციებისას მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირება; თუმცა გადაწყვეტილების მიღებისას ის სხვა ბიომარკერებთან ერთად უნდა შეფასდეს.

კომენტარი

SABCS 2024-ზე წარმოდგენილი KEYNOTE-522 კვლევის ახალი მიგნებები, ადრეული სამმაგად უარყოფითი ძუძუს კიბოს (TNBC) მკურნალობაში პემბროლიზუმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციის ეფექტიანობას ბიომარკერების საშუალებით დეტალურად აღწერს.

კვლევა ხაზს უსვამს T-უჯრედული ანთების, სიმსივნის მუტაციური დატვირთვის (TMB) და მოლეკულური ქვეტიპების გავლენას მკურნალობაზე პასუხზე და აჩვენებს, რამდენად მნიშვნელოვანი შეიძლება იყოს ბიომარკერები იმუნოთერაპიის სტრატეგიებში.

მიუხედავად იმისა, რომ ადრეული TNBC-ის მკურნალობაში იმუნოთერაპიის მნიშვნელოვანი როლი ნაჩვენებია, უნდა გვახსოვდეს, რომ ეს მკურნალობა შეიძლება ყველა პაციენტს არ შეეფერებოდეს. განსაკუთრებით T-უჯრედული ანთების მსგავსი ძლიერი პროგნოზული ბიომარკერები კრიტიკულად მნიშვნელოვანია მკურნალობაზე პასუხის განსაზღვრისთვის. თუმცა მაღალი TMB-ის მქონე პაციენტების დაბალი წილი და კომერციულ ტესტებში არსებული შეუსაბამობები ბიომარკერების კლინიკურ გამოყენებას კვლავ მნიშვნელოვნად აბრკოლებს.

ამასთან, მოლეკულური ქვეტიპების მიხედვით ჩატარებული ანალიზები, მაგალითად, LAR ქვეტიპში ქიმიოთერაპიის მიმართ რეზისტენტობისას პემბროლიზუმაბის დამატების შედეგად მკურნალობაზე პასუხის მნიშვნელოვან გაუმჯობესებას აჩვენებს. ეს მიგნებები მომავალი ბიომარკერებზე ორიენტირებული პერსონალიზებული მკურნალობის სტრატეგიების განვითარებისთვის მნიშვნელოვან საფუძველს ქმნის.