Limfocitele T, TMB, HRD și pierderea PTEN – Puncte decisive în cancerul mamar triplu negativ

Anticiparea răspunsului la tratament

Prezentate de dr. Joyce O’Shaughnessy la Simpozionul de Cancer Mamar de la San Antonio (SABCS) 2024, noile date din studiul de fază 3 KEYNOTE-522 evidențiază, în stadiul precoce al cancerului mamar triplu negativ (TNBC, triple-negative breast cancer) , în asocierea imunoterapiei cu pembrolizumab și a chimioterapiei, factorii biologici care influențează răspunsul la tratament .

Cercetarea subliniază interacțiunea dintre semnăturile imune, încărcătura mutațională tumorală (TMB), subtipurile moleculare și rezultatele terapeutice. Constatările confirmă puternic eficacitatea pembrolizumab în diferite subgrupuri de pacienți și oferă o bază pentru strategiile terapeutice viitoare orientate de biomarkeri.

Pembrolizumab în TNBC precoce: aprobarea FDA anterioară și analiza de subgrup

Pentru utilizarea în TNBC precoce cu risc ridicat, în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă și apoi ca monoterapie adjuvantă, pembrolizumab a primit aprobarea FDA la 26 iulie 2021 . Aprobarea s-a bazat pe studiul KEYNOTE-522 și pe rezultatele sale favorabile privind răspunsul patologic complet (pCR) și supraviețuirea fără evenimente.

KEYNOTE-522: o nouă etapă în tratamentul TNBC cu pembrolizumab și chimioterapie

KEYNOTE-522 a arătat că adăugarea pembrolizumab la chimioterapia neoadjuvantă, urmată de pembrolizumab adjuvant, îmbunătățește semnificativ rezultatele față de chimioterapia singură la pacienții cu TNBC precoce cu risc ridicat:

• Rata răspunsului patologic complet (pCR)

• Supraviețuirea fără evenimente (EFS, event-free survival)

• Supraviețuirea globală (OS, overall survival)

Analiza actuală de biomarkeri, subiectul acestui articol, a urmărit influența

• profilului de expresie genică (GEP) al inflamației mediate de limfocitele T,
• a TMB și
• a subtipurilor moleculare asupra răspunsului și supraviețuirii.

Inflamația mediată de limfocitele T sau inflamația asociată celulelor T înseamnă că sistemul imunitar, prin limfocitele T (celulele T), produce un răspuns inflamator într-o anumită regiune. Termenul este folosit în special în cercetarea cancerului pentru a descrie activitatea celulelor imune din micromediul tumoral.

Semnături imune: inflamația mediată de limfocitele T se remarcă drept marker prognostic

Principalele constatări:

• GEP al inflamației mediate de limfocitele T a prezentat o asociere pozitivă puternică cu pCR și EFS (P < 0,001).

• Dintre semnăturile neasociate inflamației mediate de limfocitele T, cele de proliferare și glicoliză s-au asociat cu rate mai mari de pCR, dar fără efect semnificativ asupra EFS.

Constatările par compatibile cu literatura despre TNBC. Semnăturile genice ale inflamației mediate de limfocitele T au valoare prognostică în TNBC atât pentru chimioterapie, cât și pentru combinațiile cu imunoterapie.

TMB: un marker complex, cu utilizare clinică limitată

Relația cu rezultatele tratamentului:

• TMB a prezentat o asociere semnificativă cu pCR în ambele grupuri (P < 0,001).

• TMB ridicat s-a asociat cu un beneficiu EFS numai în grupul pembrolizumab plus chimioterapie (P < 0,001).

• Totuși, proporția cazurilor cu TMB ridicat a fost sub 10% , ceea ce a limitat fiabilitatea constatărilor.

Datele trebuie interpretate prudent, deoarece proporția pacienților cu TMB ridicat este mică, iar pragul este raportat diferit în testele comerciale.

Subtipuri moleculare: răspunsuri specifice la pembrolizumab

Subtipul luminal cu receptor androgenic (LAR):

• LAR este un subtip TNBC în care receptorii androgenici sunt exprimați la nivel ridicat.

• Cu chimioterapie singură, subtipul LAR a prezentat cea mai mică rată de pCR .

• Însă adăugarea pembrolizumab a produs cea mai mare îmbunătățire .

Deși poate fi rezistent la chimioterapie, subtipul LAR beneficiază semnificativ de adăugarea imunoterapiei cu pembrolizumab.

Expresia genei HER2:

• gena HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) este un receptor care reglează creșterea și proliferarea celulară.

• Între expresia HER2 și GEP al inflamației mediate de limfocitele T s-a observat o corelație inversă (−0,32).

• Aceasta înseamnă că, odată cu creșterea nivelurilor HER2, inflamația mediată de limfocitele T, care indică activitatea imună în tumoră, scade.

Pozitivitatea HER2 poate indica o pătrundere mai redusă a sistemului imunitar în tumoră în TNBC. De aceea, când expresia HER2 este ridicată, răspunsul la imunoterapie poate fi limitat.

Pierderea PTEN și statusul HRD: constatări suplimentare despre biomarkeri

Pierderea PTEN:

• PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) este o genă supresoare tumorală care inhibă creșterea celulară.
• Pierderea PTEN s-a asociat pozitiv, atât în grupul pembrolizumab + chimioterapie, cât și în grupul placebo + chimioterapie, cu pCR .
• Totuși, în grupul pembrolizumab s-a observat un beneficiu suplimentar pentru EFS .

Statusul HRD:

• HRD (Homologous Recombination Deficiency) înseamnă un defect al mecanismului de reparare a ADN-ului și produce instabilitate genetică în tumori.
• Pozitivitatea HRD a crescut, atât în grupul pembrolizumab + chimioterapie, cât și în grupul placebo + chimioterapie, ratele pCR .
• Totuși, statusul HRD nu ar trebui să fie, singur, un factor determinant în alegerea tratamentului .

HRD poate anticipa răspunsul la combinațiile de chimioterapie și imunoterapie, dar trebuie evaluat împreună cu ceilalți biomarkeri când se ia decizia terapeutică.

Comentariu

Prezentate la SABCS 2024, noile constatări KEYNOTE-522, în cancerul mamar triplu negativ (TNBC) precoce detaliază, prin biomarkeri, combinația de pembrolizumab și chimioterapie și eficacitatea sa terapeutică.

Studiul subliniază influența inflamației mediate de limfocitele T, a încărcăturii mutaționale tumorale (TMB) și a subtipurilor moleculare asupra răspunsului, arătând cât de importanți pot fi biomarkerii în strategiile de imunoterapie.

Deși a fost demonstrat rolul important al imunoterapiei în TNBC precoce, nu trebuie uitat că tratamentele pot să nu fie potrivite pentru fiecare pacient. Biomarkeri predictivi puternici precum inflamația mediată de limfocitele T sunt esențiali pentru anticiparea răspunsului. Totuși, proporția mică a pacienților cu TMB ridicat și neconcordanțele testelor comerciale rămân obstacole importante pentru utilizarea clinică a biomarkerilor.

În același timp, analizele subtipurilor moleculare arată, de exemplu, că în subtipul LAR se observă rezistență la chimioterapie, însă adăugarea pembrolizumab îmbunătățește semnificativ răspunsul. Constatările oferă o bază importantă pentru strategii terapeutice viitoare personalizate, orientate de biomarkeri .