ألم يحن وقت طب أكثر دقة؟ السرطان والطب الدقيق

تاريخ السرطان أقدم حتى من تاريخ البشرية. وقد وُجد أقدم دليل معروف للسرطان لدى البشر في أورام عظمية متحجرة عند تحليل مومياوات مصرية. واضطر الإنسان إلى الانتظار حتى القرن 19. لإجراء دراسات تفهم آلية السرطان؛ فقد فتح بدء تصوير الخلايا السرطانية تحت المجهر في 1845 الباب للعلاجات الحديثة. ورغم هذا التاريخ القديم للسرطان، فإن تطويرنا لاستراتيجيات علاج على المستوى الجزيئي والخلوي حديث جدًا.

رغم التطور السريع لعلم الأورام بتأثير العلوم الأخرى، لم يُكتشف بعد دواء واحد يعالج جميع السرطانات. والسبب أن السرطان مجموعة أمراض متغايرة (مختلطة). وبعبارة أخرى، تختلف الخلايا السرطانية من مريض لآخر، بل يمكن حتى لدى المريض نفسه وجود خلايا سرطانية ذات تراكيب جينية مختلفة. لذلك لا يمكن اتباع نهج واحد يناسب الجميع في علاج السرطان. وفي السنوات الأخيرة، مع تطور علم الوراثة، بدأ في علاجات السرطان الطب الدقيق (precision medicine & oncology) يكتسب أهمية. وكانت تُستخدم سابقًا بدل الطب الدقيق مصطلحات مثل العلاج الشخصي أو الفردي أو المخصص للشخص. لكن اكتشاف أن التركيب الجيني للخلايا السرطانية، وبالتالي سلوكها البيولوجي، قد يختلف حتى داخل الشخص نفسه، أظهر الحاجة إلى نهج أكثر دقة . وهكذا، واستنادًا إلى مبدأ تحليل الاختلافات الجينية على المستوى الخلوي، وُلد الطب الدقيق .

يسعى الطب الدقيق إلى إيجاد العلاج الأصح والأكثر فعالية بحسب التركيب الجيني للمريض وسرطانه

مدى فائدة الطب الدقيق سريريًا موضوع نقاش متكرر. وتوجد أدلة على إمكان استخدامه بفعالية في علاجات السرطان، وهي؛

1. استفادة مرضى أكثر مع الطب الدقيق مقارنة بالعلاج الكيميائي التقليدي

زادت مدة الحياة كثيرًا لدى بعض مرضى السرطان الذين يتلقون علاجًا موجهًا. فمثلًا، أتاح اكتشاف اندماج جين Bcr-abl لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن (KML)، وهو نوع من الطفرات، تطوير دواء موجه. وقد زاد دواء إيماتينيب المستهدف لـBCR-ABL مدة الحياة لدى مرضى ابيضاض الدم النخاعي المزمن بنسبة 90 بالمئة خلال 5 سنوات و88 بالمئة خلال 8 سنوات. والعلاج المطور ضد هذا الخلل الجيني الذي يُشاهد لدى جميع المرضى تقريبًا هو نتيجة «الطب الدقيق». ومثال آخر هو الأدوية المطورة ضد سرطانات الثدي الإيجابية لـHER2، مثل تراستوزوماب ولاباتينيب وبيرتوزوماب.

خفض استخدام تراستوزوماب (Herceptin) مع العلاج الكيميائي التقليدي خطر الوفاة بنسبة 20 بالمئة. كما أبطأ تقدم المرض وزاد مدة الحياة بدرجة ملحوظة.

2. يقدم الطب الدقيق استراتيجيات علاج جديدة ملائمة للتركيب الجيني للسرطان

يهدف الطب الدقيق أيضًا إلى تحديد نقاط ضعف السرطان واستخدام أدوية مناسبة لها. الإماتة الاصطناعية (synthetic lethality) من أهم الاستراتيجيات المستهدفة لنقطة ضعف السرطان. وتقوم أساسًا على تفاعل الجينات. فمثلًا، يؤدي تعطيل جينين أو أكثر معًا في خلية سرطانية إلى موتها، بينما يدعم تعطيل واحد منها فقط بقاءها. ويحاول الباحثون تطوير أدوية بتحديد جينات متفاعلة من هذا النوع. وفي 2005، كُشفت علاقة كهذه بين جين BRCA وجينات poly ADP ribose polymerase (PARP). وفي 2014، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDAعلى استخدام مثبط PARP، دواء Olaparib، لدى مريضات سرطان المبيض الحاملات لطفرة BRCA.

لتوضيح ذلك ببساطة، يشارك جينا BRCA وPARP في إصلاح أضرار DNA. وإذا اختل واحد فقط من هذين الجينين، تواصل الخلية السرطانية الحياة. لكن إذا اختل كلاهما، تعجز عن إصلاح DNA بفعالية. وقد نجح الباحثون لدى المرضى ذوي جين BRCA المختل في تدمير الخلايا السرطانية باستهداف جين PARP. وتُكتشف حاليًا جينات ذات علاقات مماثلة وتُطوّر أدوية. ومن البروتينات المهمة التي تدعم نمو الخلية السرطانية أيضًاmyc. وتُختبر الأدوية المطورة ضد هذه البروتينات حاليًا في المرحلة-1 من الدراسات السريرية .

3. يستخدم الطب الدقيق أحدث تقنيات الهندسة الوراثية

يعمل الطب الدقيق بتنسيق مع علم الوراثة. وباستخدام إحدى تقنيات الهندسة الوراثية الثورية، crispr ، يمكن إجراء التغييرات المرغوبة في DNA ومحاكاة الطفرات الحادثة في الخلية السرطانية للمريض. ويسهّل ذلك تطوير أدوية جديدة كثيرًا. وإلى جانب ذلك، تتيح تقنية CRISPR/CAS9 الجينية تعديل خلايا الجهاز المناعي وبرمجتها لمهاجمة الخلايا السرطانية للمريض بفعالية أكبر. وقد بدأت دراسات سريرية في أنواع مختلفة من السرطان.

ومن التقنيات الجديدة الأخرى المستخدمة في الطب الدقيق المجهر الإلكتروني بالتبريد Cryo. وتتيح هذه الطريقة دراسة البروتينات والجزيئات المشابهة بتجميدها. وبذلك يمكن رؤية الاستجابة للأدوية وطفرات المريض بصورة أفضل.

ما المشكلات التي تواجه الطب الدقيق؟

• أكبر عقبة أمام الطب الدقيق، إذا أخذنا جميع السرطانات في الاعتبار، أن نسبة العثور على طفرة جينية مهمة قابلة للاستهداف اليوم لا تتجاوز %30-40. وحتى إن وُجدت بعض الطفرات في الورم، يجب توضيح ما إذا كانت موجودة في النسيج الطبيعي أيضًا (ولأن خزعة النسيج الطبيعي لا تُجرى روتينيًا اليوم، لا يمكن إجراء هذه المقارنة). كما لم تُطوّر لدينا أدوية موجهة لكل طفرة.
• التحديان الكبيران الآخران هما الإتاحة والتكلفة. فلاستخدام الأدوية الموجهة تحتاجون إلى اختبارات جينية، لكن تكلفتها مرتفعة حاليًا. كما ينبغي إجراؤها في مركز جيد لضمان موثوقيتها. وإضافة إلى ذلك، تجعل أسعار الأدوية الموجهة المرتفعة إيصالها إلى المرضى صعبًا.
• تشمل الانتقادات الموجهة للطب الدقيق أيضًا أوجه قصور الأبحاث السريرية. فصعوبة الوصول إلى الأدوية الموجهة وإلى عينات ورمية معينة تؤدي إلى دراسات قليلة المشاركين. ولتجاوز هذه المشكلات بدأ تعريف تصاميم جديدة للدراسات السريرية:
  1. في النظام المسمى NCI-MATCH، يُدرج المرضى في الدراسات السريرية باختيار العلاج بحسب تركيبهم الجيني، لا بحسب نسج الورم (مظهره تحت المجهر). وغياب المجموعة الضابطة أحد أوجه القصور المهمة في هذا التصميم.
  2. أما في NCI-MPACT فتُستهدف الطفرات المحفزة. ويُدرج في هذا النوع من الدراسات مرضى سرطان متقدم لديهم اختلالات جينية في أي من المسارات الخلوية، مثل إصلاح DNA وPI3-K/mTOR وRas/Raf/MEK. ولا يُدرج المرضى الذين لا يحملون طفرة محفزة.

من المهم التأكيد أن السبب الأساسي للسرطان هو أضرار الجينات. وتختلف هذه الأضرار من مريض لآخر، بل حتى بين أعضاء مختلفة للمريض نفسه. وسيشكل الطب الدقيق، الذي يحاول التخطيط للعلاج بتحديد هذه الفروق، المبدأ الأساسي لعلاجات السرطان مستقبلًا.

في الشكل أدناه، جرى رسم الطرق المستخدمة في الاختبارات القائمة على الوراثة الجزيئية تخطيطيًا.