Daha dəqiq tibbin vaxtı çatmayıbmı? Xərçəng və dəqiq tibb

Xərçəngin tarixi hətta insanlıq tarixindən qədimdir. İnsanlarda məlum ən qədim xərçəng sübutları Misir mumiyalarında aparılmış analizlərdə, fosilləşmiş sümük şişlərində tapılmışdır. İnsanlar xərçəng mexanizmini anlamağa yönəlmiş tədqiqatlar üçün isə 19. əsrə qədər gözləməli olmuşlar; belə ki, 1845-də xərçəng hüceyrələrinin mikroskop altında görüntülənməyə başlanması müasir xərçəng müalicələrinin qapısını açmışdır. Xərçəngin tarixi bu qədər qədim olsa da, molekulyar və hüceyrə səviyyəsində müalicə strategiyalarımız çox yenidir.

Onkologiya digər elm sahələrinin təsiri ilə sürətlə inkişaf etsə də, bütün xərçəngləri müalicə edəcək tək dərman hələ kəşf edilməmişdir. Səbəb xərçəngin heterogen (qarışıq) qrup xəstəlik olmasıdır. Başqa sözlə, xərçəng hüceyrələri xəstədən xəstəyə dəyişməklə yanaşı, eyni xəstədə belə müxtəlif genetik quruluşlu xərçəng hüceyrələrinə rast gəlmək mümkündür. Buna görə xərçəng müalicəsində hər qəlibə uyğun yanaşma mümkün deyil. Son illərdə genetika elminin inkişafı ilə xərçəng müalicələrində dəqiq tibb (precision medicine & oncology) əhəmiyyət qazanmağa başlamışdır. Əvvəllər dəqiq tibb əvəzinə fərdi, şəxsi və ya şəxsə xas müalicə kimi terminlər istifadə edilirdi. Lakin eyni şəxsdə belə xərçəng hüceyrələrinin genetik quruluşunun və beləliklə bioloji davranışının fərqlənə bildiyinin kəşfi daha dəqiq yanaşmalara ehtiyac olduğunu göstərdi. Beləliklə hüceyrə səviyyəsində genetik fərqlərin analizinə əsaslanan dəqiq tibb yarandı.

Dəqiq tibb xəstənin və xərçənginin genetik quruluşuna görə ən düzgün və effektiv müalicəni tapmağa çalışır

Dəqiq tibbin klinikada nə dərəcədə fayda verə biləcəyi tez-tez müzakirə olunur. Onun xərçəng müalicəsində effektiv istifadə edilə biləcəyinə dair sübutlar vardır. Bunlar:

1. Dəqiq tibblə ənənəvi kimyaterapiyaya nisbətən daha çox xəstənin faydalanması

Hədəfə yönəlmiş müalicə alan bəzi xərçəng xəstələrində ömür xeyli uzanmışdır. Məsələn, xroniki mieloid leykoz (KML) xəstələrində kəşf edilmiş Bcr-abl gen füzyonu (bir növ mutasiya) hədəfə yönəlmiş dərmanın hazırlanmasını təmin etmişdir. BCR-ABL-ni hədəfləyən imatinib adlı dərman xroniki mieloid leykoz xəstələrində yaşam müddətini 5 il üçün yüzdə 90 və 8 il üçün yüzdə 88 artırmışdır. Demək olar bütün xroniki mieloid leykoz xəstələrində görülən bu gen pozuntusuna qarşı hazırlanmış müalicə “dəqiq tibbin” nəticəsidir. Digər nümunə isə HER2 pozitiv süd vəzi xərçənglərinəqarşı hazırlanmış trastuzumab, lapatinib, pertuzumab kimi dərmanlardır.

Trastuzumabın (Herceptin) klassik kimyaterapiya ilə birlikdə istifadəsi ölüm riskini yüzdə 20 azaltmışdır. Eyni zamanda xəstəliyin irəliləməsini yavaşlatmış və ömür uzunluğunu nəzərəçarpacaq dərəcədə artırmışdır.

2. Dəqiq tibbin xərçəngin genetik quruluşuna uyğun yeni müalicə strategiyaları təqdim etməsi

Dəqiq tibb həmçinin xərçəngin zəif nöqtələrini müəyyən etməyi və buna uyğun dərmanlar istifadə etməyi hədəfləyir. Sintetik öldürücülük (synthetic lethality) xərçəngin zəif nöqtəsini hədəfləyən ən mühüm strategiyalardan biridir. Bu strategiya əsasən genlərin qarşılıqlı təsirinə əsaslanır. Məsələn, xərçəng hüceyrəsində iki və ya daha çox genin eyni anda qeyri-aktiv olması hüceyrənin ölümünü tətiklədiyi halda, bu genlərdən yalnız birinin qeyri-aktivliyi xərçəng hüceyrəsinin yaşamasını dəstəkləyir. Tədqiqatçılar belə qarşılıqlı təsirli genləri müəyyən edərək dərman hazırlamağa çalışırlar. 2005-ci ildə BRCA geni ilə poly ADP ribose polymerase (PARP) genləri arasında belə əlaqə tapılmışdır. 2014-cü ildə Amerika Qida və Dərman İdarəsi FDABRCA mutasiyası olan yumurtalıq xərçəngi xəstələrində PARP inhibitoru Olaparib istifadəsini təsdiqləmişdir.

Sadə izah etsək, BRCA və PARP genləri DNA zədələrinin bərpasında iştirak edir. Bu genlərdən yalnız biri pozulubsa, xərçəng hüceyrəsi yaşamağa davam edir. Lakin hər ikisi pozularsa, xərçəng hüceyrəsi DNA bərpasını effektiv edə bilmir. Tədqiqatçılar BRCA geni pozulmuş xəstələrdə PARP genini hədəfləyərək xərçəng hüceyrələrini məhv etməyə nail olmuşlar. Hazırda oxşar əlaqəli genlər kəşf edilir və dərman hazırlanır. Xərçəng hüceyrəsinin böyüməsini dəstəkləyən mühüm zülallardan biri dəmyczülalıdır. Bu zülallara qarşı hazırlanmış dərmanlar hazırda faza-1 klinik tədqiqatlarda sınaqdan keçirilir.

3. Dəqiq tibb ən yeni gen mühəndisliyi texnologiyalarını istifadə edir

Dəqiq tibb genetika elmi ilə əlaqəli işləyir. İnqilabi gen mühəndisliyi texnologiyalarından biri olan crispr ilə DNA-da istənilən dəyişikliklər edilə və beləliklə xəstənin xərçəng hüceyrəsində yaranmış mutasiyalar təqlid oluna bilər. Bu, yeni dərmanların hazırlanmasında böyük asanlıq yaradır. Həmçinin CRISPR/CAS9 genetik texnologiyası ilə immun sistemi hüceyrələri dəyişdirilərək xəstənin xərçəng hüceyrəsinə daha effektiv hücum edəcək şəkildə proqramlaşdırıla bilər. Müxtəlif xərçəng növlərində klinik tədqiqatlar başlamışdır.

Dəqiq tibbdə istifadə olunan digər yeni texnologiya isə Krio-elektron mikroskopudur. Bu üsul zülal və bənzər molekulları donduraraq araşdırmaq imkanı verir. Beləliklə dərmanlara cavab və xəstədəki mutasiyalar daha yaxşı görünə bilir.

Dəqiq tibbdə hansı problemlərlə qarşılaşılır?

• Dəqiq tibbin qarşısındakı ən böyük maneə bütün xərçəng növlərini nəzərə aldıqda hazırda hədəflənə biləcək əhəmiyyətli genetik mutasiya tapma nisbətinin yalnız %30-40-da qalmasıdır. Həmçinin şişdə bəzi mutasiyalar tapılsa belə, onların normal toxumada da olub-olmadığı aydınlaşdırılmalıdır (hazırda rutin praktikada normal toxumadan biopsiya alınmadığı üçün bu müqayisə də edilmir). Bundan əlavə, hər mutasiya üçün hədəfə yönəlmiş dərman da hazırlanmayıb.
• Digər iki böyük çətinlik əlçatanlıq və qiymətdir. Hədəfə yönəlmiş dərman tətbiqi üçün genetik testlər aparılmalıdır. Lakin hazırda genetik testlərin qiyməti yüksəkdir. Eyni zamanda testlərin etibarlılığı üçün yaxşı mərkəzdə aparılması lazımdır. Həmçinin hədəfə yönəlmiş dərmanların bahalığı xəstələrə çatdırılmasını çətinləşdirir.
• Dəqiq tibbə yönəlmiş tənqidlər klinik tədqiqatlardakı yetərsizlikləri də əhatə edir. Hədəfə yönəlmiş dərmanlara çıxış çətinliyi və müəyyən şiş nümunələrinə çata bilməmək az iştirakçılı klinik tədqiqatlara səbəb olur. Bu problemlərin qarşısını almaq üçün yeni klinik tədqiqat dizaynları müəyyən edilməyə başlanmışdır:
  1. NCI-MATCH adlandırılan sistemdə xəstələr şiş histologiyasına (mikroskop altındakı görünüşə) görə deyil, genetik quruluşlarına görə müalicə seçilərək klinik tədqiqatlara daxil edilir. Nəzarət qrupunun olmaması bu dizaynın mühüm çatışmazlıqlarındandır.
  2. NCI-MPACT-də isə tətikləyici mutasiyalar hədəflənir. Bu tip klinik tədqiqatlara DNA bərpası, PI3-K/mTOR və Ras/Raf/MEK kimi hüceyrə yollarından hər hansı birində genetik pozuntusu olan irəliləmiş mərhələli xərçəng xəstələri daxil edilir. Tətikləyici mutasiyası olmayan xəstələr klinik tədqiqata daxil edilmir.

Xüsusi vurğulamaq lazımdır ki, xərçəngin əsas səbəbi gen zədələridir. Bu gen zədələri xəstədən xəstəyə, hətta eyni xəstənin müxtəlif orqanlarında belə dəyişir. Bu fərqləri müəyyən edərək müalicə planlaşdırmağa çalışan dəqiq tibb gələcəkdə xərçəng müalicələrinin əsas prinsipini təşkil edəcək.

Aşağıdakı şəkildə molekulyar-genetik əsaslı testlərdə istifadə olunan üsullar sxemləşdirilmişdir.