Nu a venit timpul unei medicine mai precise? Cancerul și medicina de precizie

Istoria cancerului este chiar mai veche decât cea a omenirii. Cele mai vechi dovezi umane cunoscute au fost găsite în analizele mumiilor egiptene, în tumori osoase fosilizate. Omenirea a trebuit să aștepte până în secolul 19. pentru cercetarea mecanismului; vizualizarea celulelor canceroase la microscop în 1845 a deschis drumul tratamentelor moderne. Deși istoria este veche, strategiile terapeutice moleculare și celulare sunt foarte noi.

Deși oncologia progresează rapid prin influența altor științe, nu s-a descoperit încă un singur medicament pentru toate cancerele. Motivul este caracterul de grup eterogen (mixt) al bolii. Cu alte cuvinte, celulele canceroase diferă între pacienți și chiar la același pacient pot exista celule cu structuri genetice diferite. De aceea nu este posibilă o abordare universală. În ultimii ani, prin dezvoltarea geneticii , în tratamentul cancerului, medicina de precizie (precision medicine & oncology) a devenit importantă. Anterior se foloseau termeni ca tratament personal, individual sau personalizat. Dar descoperirea că structura genetică și comportamentul biologic al celulelor diferă chiar la același om a arătat nevoia unor mai precise abordări. Astfel, bazată pe analiza diferențelor genetice celulare, medicina de precizie s-a născut.

Medicina de precizie încearcă să găsească tratamentul cel mai corect și eficient în funcție de genetica pacientului și cancerului

Cât de mult poate ajuta clinic este frecvent discutat. Există dovezi că poate fi utilizată eficient în tratamentul cancerului. Acestea sunt;

1. Mai mulți pacienți beneficiază de medicina de precizie decât de chimioterapia tradițională

La unii pacienți cu tratamente țintite, viața s-a prelungit mult. De exemplu, în leucemia mieloidă cronică (KML), fuziunea Bcr-abl (un tip de mutație) a permis dezvoltarea unui medicament țintit. Imatinib, care țintește BCR-ABL, a crescut durata vieții la pacienții cu leucemie mieloidă cronică pentru 5 ani la 90 la sută și pentru 8 ani la 88 la sută. Tratamentul acestei anomalii, prezentă la aproape toți acești pacienți, rezultă din medicina de precizie. Alt exemplu este cancerul mamar HER2 pozitivși medicamentele dezvoltate împotriva lui: trastuzumab, lapatinib, pertuzumab.

Trastuzumab (Herceptin) împreună cu chimioterapia clasică a redus riscul de deces cu 20 la sută. A încetinit progresia bolii și a prelungit semnificativ viața.

2. Medicina de precizie oferă strategii noi adaptate geneticii cancerului

Medicina de precizie urmărește și identificarea punctelor slabe ale cancerului și folosirea medicamentelor potrivite acestora. Letalitatea sintetică (synthetic lethality) este una dintre strategiile principale ce țintesc slăbiciunile cancerului. Se bazează pe interacțiunea genelor: inactivarea simultană a două sau mai multe gene poate declanșa moartea celulei, dar inactivarea doar a uneia susține supraviețuirea. Cercetătorii caută aceste gene și dezvoltă medicamente. În 2005 s-a identificat relația dintre BRCA și genele poly ADP ribose polymerase (PARP). În 2014, Agenția americană pentru Alimente și Medicamente FDAa aprobat olaparib, inhibitor PARP, în cancerul ovarian cu mutație BRCA.

Simplu spus, BRCA și PARP repară leziunile DNA. Dacă doar una este defectă, celula canceroasă supraviețuiește; dacă ambele sunt defecte, nu mai repară eficient DNA. La pacienții cu BRCA defectă, cercetătorii au distrus celulele țintind PARP. Acum se descoperă gene cu relații similare și se dezvoltă medicamente. O altă proteină importantă în creșterea celulei canceroase estemyc. Medicamentele dezvoltate împotriva acestor proteine sunt acum în faza-1, în studii clinice testate.

3. Medicina de precizie folosește cele mai noi tehnologii de inginerie genetică

Ea lucrează coordonat cu genetica. Una dintre tehnologiile revoluționare este crispr , prin care se pot face modificări dorite în DNA și imita mutațiile celulei canceroase a pacientului, facilitând mult medicamentele noi. Și prin CRISPR/CAS9, celulele imunitare pot fi modificate și programate să atace mai eficient cancerul pacientului. Au început studii clinice pentru diferite cancere.

O altă tehnologie nouă utilizată este microscopia crioelectronică. Permite studierea proteinelor și altor molecule prin congelare, astfel că răspunsurile la medicamente și mutațiile pacientului pot fi văzute mai bine.

Care sunt problemele medicinei de precizie?

• Principalul obstacol, pentru toate cancerele, este că rata identificării unor mutații relevante ce pot fi țintite rămâne doar la %30-40. Chiar dacă există mutații în tumoră, trebuie clarificat dacă sunt și în țesutul normal (fără biopsie normală de rutină astăzi, comparația nu se poate face). Și nu există încă medicament țintit pentru fiecare mutație.
• Alte două dificultăți mari sunt accesul și costul. Pentru medicamente țintite trebuie teste genetice, acum scumpe și necesitând un centru bun pentru fiabilitate. Prețurile mari ale medicamentelor îngreunează și ele accesul pacienților.
• Criticile includ și insuficiențele studiilor clinice. Accesul dificil la medicamente țintite și anumite probe tumorale produce studii cu puțini participanți. Pentru depășire au început să fie definite noi modele:
  1. În NCI-MATCH, pacienții sunt incluși și alegerea tratamentului se face după genetică, nu după histologia tumorii (aspect microscopic). Lipsa grupului de control este o insuficiență importantă.
  2. În NCI-MPACT sunt țintite mutațiile declanșatoare. Sunt incluși pacienți cu cancer avansat și defecte genetice în căile de reparare DNA, PI3-K/mTOR sau Ras/Raf/MEK. Cei fără mutație declanșatoare nu sunt incluși.

Trebuie subliniat că principala cauză a cancerului este lezarea genelor. Leziunile diferă între pacienți și chiar în organe diferite ale aceluiași pacient. Medicina de precizie, care le identifică pentru a planifica tratamentul, va constitui principiul de bază al tratamentului oncologic viitor.

În figura de mai jos, metodele utilizate în testele molecular-genetice sunt schematizate.