آیا زمان پزشکی دقیق‌تر نرسیده است؟ سرطان و پزشکی دقیق

تاریخ سرطان حتی از تاریخ انسان قدیمی‌تر است. قدیمی‌ترین شواهد شناخته‌شده سرطان در انسان، در تحلیل مومیایی‌های مصر و تومورهای استخوانی فسیل‌شده یافت شده است. بشر برای مطالعه سازوکار سرطان تا قرن 19 منتظر ماند؛ مشاهده سلول‌های سرطانی زیر میکروسکوپ از سال 1845 راه درمان‌های مدرن را گشود. با وجود این تاریخ دیرینه، توسعه راهبردهای درمانی مولکولی و سلولی بسیار تازه است.

با اینکه سرطان‌شناسی تحت تأثیر دیگر علوم به‌سرعت پیشرفت کرده، هنوز دارویی واحد برای درمان همه سرطان‌ها کشف نشده است. علت، ماهیت ناهمگون و مختلط این گروه از بیماری‌هاست. به بیان دیگر، سلول‌های سرطانی نه‌تنها میان بیماران متفاوت‌اند، بلکه حتی در یک بیمار نیز ممکن است سلول‌هایی با ساختار ژنتیکی متفاوت وجود داشته باشد. بنابراین در درمان سرطان رویکردی مناسب همه وجود ندارد. در سال‌های اخیر، پیشرفت دانش ژنتیک باعث شده در درمان سرطان، پزشکی دقیق یا precision medicine & oncology اهمیت پیدا کند. پیش‌تر به‌جای آن از اصطلاحاتی مانند درمان شخصی، فردی یا ویژه هر فرد استفاده می‌شد. اما کشف تفاوت ساختار ژنتیکی و در نتیجه رفتار زیستی سلول‌های سرطانی حتی در یک فرد، نیاز به رویکردهای دقیق‌تر را نشان داد. در نتیجه، بر پایه اصل تحلیل تفاوت‌های ژنتیکی در سطح سلول، پزشکی دقیق پدید آمد.

پزشکی دقیق بر اساس ساختار ژنتیکی بیمار و سرطان او، مناسب‌ترین و مؤثرترین درمان را جست‌وجو می‌کند

میزان سود بالینی پزشکی دقیق از موضوعات بحث‌برانگیز است. شواهدی برای استفاده مؤثر آن در درمان سرطان وجود دارد، از جمله؛

1. بهره‌مند شدن بیماران بیشتر با پزشکی دقیق نسبت به شیمی‌درمانی سنتی

در بعضی بیماران مبتلا به سرطان که درمان هدفمند دریافت می‌کنند، طول عمر بسیار افزایش یافته است. برای مثال، در لوسمی میلوئید مزمن، KML، کشف همجوشی ژن Bcr-abl، نوعی جهش) به توسعه داروی هدفمند انجامید. داروی ایماتینیب با هدف BCR-ABL، طول عمر بیماران لوسمی میلوئید مزمن را برای 5 سال به میزان 90 درصد و برای 8 سال به میزان 88 درصد افزایش داد. درمان ساخته‌شده علیه این اختلال ژنی که در تقریباً همه این بیماران دیده می‌شود، نتیجه پزشکی دقیق است. نمونه دیگر، سرطان‌های پستان HER2 مثبتو داروهای ساخته‌شده علیه آن‌ها مانند تراستوزوماب، لاپاتینیب و پرتوزوماب است.

مصرف تراستوزوماب، Herceptin، همراه شیمی‌درمانی معمول، خطر مرگ را 20 درصد کاهش داده است. همچنین پیشرفت بیماری را کند و طول عمر را به‌طور چشمگیری بیشتر کرده است.

2. پزشکی دقیق راهبردهای درمانی جدید متناسب با ساختار ژنتیکی سرطان ارائه می‌دهد

پزشکی دقیق همچنین به دنبال شناسایی نقاط ضعف سرطان و استفاده از داروهای مناسب آن وضعیت است. کشندگی مصنوعی یا synthetic lethality یکی از مهم‌ترین راهبردهای هدف‌گیری نقطه ضعف سرطان است و بر تعامل ژن‌ها تکیه دارد. برای مثال، غیرفعال شدن هم‌زمان دو یا چند ژن در سلول سرطانی می‌تواند مرگ آن را تحریک کند، در حالی که غیرفعال بودن تنها یکی، از بقای سلول حمایت می‌کند. پژوهشگران با شناسایی ژن‌های دارای این تعامل، دارو می‌سازند. در سال 2005 چنین رابطه‌ای میان ژن BRCA و ژن‌های poly ADP ribose polymerase، PARP، شناسایی شد. در سال 2014 سازمان غذا و داروی آمریکا، FDAاستفاده از اولاپاریب، Olaparib، مهارکننده PARP، را در بیماران سرطان تخمدان دارای جهش BRCA تأیید کرد.

به زبان ساده، ژن‌های BRCA و PARP در ترمیم آسیب DNA نقش دارند. اگر فقط یکی مختل باشد، سلول سرطانی زنده می‌ماند، اما اگر هر دو مختل شوند، ترمیم DNA به‌درستی انجام نمی‌شود. پژوهشگران در بیماران دارای اختلال BRCA توانستند با هدف‌گیری PARP، سلول‌های سرطانی را نابود کنند. اکنون ژن‌های دارای رابطه مشابه کشف و داروهای مربوط ساخته می‌شوند. یکی از پروتئین‌های مهم پشتیبان رشد سلول سرطانی،mycاست. داروهای ساخته‌شده علیه این پروتئین‌ها اکنون در فاز-1 مطالعات بالینی آزموده می‌شوند.

3. پزشکی دقیق از تازه‌ترین فناوری‌های مهندسی ژنتیک استفاده می‌کند

پزشکی دقیق هماهنگ با علم ژنتیک کار می‌کند. یکی از فناوری‌های انقلابی مهندسی ژنتیک، crispr است که با آن می‌توان تغییرات دلخواه در DNA ایجاد کرد و جهش‌های سلول سرطانی بیمار را تقلید کرد. این کار توسعه داروهای جدید را بسیار آسان می‌کند. همچنین با فناوری ژنتیکی CRISPR/CAS9 می‌توان سلول‌های ایمنی را تغییر داد و برای حمله مؤثرتر به سلول سرطانی بیمار برنامه‌ریزی کرد. مطالعات بالینی در انواع مختلف سرطان آغاز شده است.

فناوری تازه دیگر در پزشکی دقیق، میکروسکوپ الکترونی کرایواست. این روش امکان بررسی پروتئین‌ها و مولکول‌های مشابه را با انجماد فراهم می‌کند تا پاسخ به دارو و جهش‌های بیمار بهتر دیده شوند.

پزشکی دقیق با چه مشکلاتی روبه‌روست؟

• بزرگ‌ترین مانع این است که با در نظر گرفتن همه انواع سرطان، اکنون میزان یافتن جهش ژنتیکی معنادار و قابل هدف‌گیری فقط حدود %30-40 است. حتی اگر جهشی در تومور یافت شود، باید روشن شود آیا در بافت طبیعی هم وجود دارد یا نه؛ چون در کار معمول از بافت طبیعی نمونه‌برداری نمی‌شود، این مقایسه نیز ممکن نیست. افزون بر این، برای هر جهش داروی هدفمند نداریم.
• دو دشواری بزرگ دیگر، دسترسی و هزینه است. برای درمان هدفمند به آزمایش ژنتیک نیاز است، اما این آزمایش‌ها اکنون گران‌اند و برای اطمینان از اعتبار باید در مرکز خوب انجام شوند. قیمت بالای داروهای هدفمند نیز رساندن آن‌ها به بیمار را دشوار می‌کند.
• نقدهای پزشکی دقیق شامل کاستی‌های پژوهش بالینی نیز هست. دشواری دسترسی به داروهای هدفمند و نمونه‌های خاص تومور باعث مطالعات با شرکت‌کنندگان کم می‌شود. برای رفع این مشکلات، طرح‌های تازه مطالعات بالینی تعریف شده‌اند:
  1. در سامانه NCI-MATCH، بیماران نه بر اساس بافت‌شناسی تومور و ظاهر میکروسکوپی آن، بلکه بر اساس ساختار ژنتیکی برای انتخاب درمان وارد مطالعه می‌شوند. نبود گروه کنترل از کاستی‌های مهم این طرح است.
  2. در NCI-MPACT، جهش‌های محرک هدف قرار می‌گیرند. بیماران سرطان پیشرفته با اختلال ژنتیکی در هر یک از مسیرهای ترمیم DNA، PI3-K/mTOR یا Ras/Raf/MEK وارد این مطالعات می‌شوند. بیماران فاقد جهش محرک در مطالعه پذیرفته نمی‌شوند.

باید تأکید کرد علت اصلی سرطان، آسیب‌های ژنیاست. این آسیب‌ها میان بیماران و حتی در اندام‌های مختلف یک بیمار فرق دارند. پزشکی دقیق که با شناسایی این تفاوت‌ها درمان را برنامه‌ریزی می‌کند، در آینده اصل بنیادی درمان سرطان خواهد بود.

در شکل زیر، روش‌های مورد استفاده در آزمایش‌های مبتنی بر ژنتیک مولکولی به‌صورت شماتیک نشان داده شده‌اند.