امتیازهای CPS و TPS در آزمایش PD-L1 چه معنایی دارند؟ میزان رنگ‌پذیری (Staining Rates) چه تأثیری بر نتایج دارد؟
در این مقاله
خواندن عددهای گزارش PD-L1: راهنمای TPS، CPS و مقادیر آستانه
در گزارش پاتولوژی بسیاری از بیمارانی که درباره‌ی ایمنی‌درمانی با آنان گفت‌وگو می‌شود، سطرهایی مانند «PD-L1 (22C3): TPS 60%» یا «CPS 15» دیده می‌شود. این عددها نسبت سلول‌هایی را نشان می‌دهند که در بافت تومور پروتئینی به نام PD-L1 دارند. TPS (امتیاز نسبت تومور) فقط سلول‌های توموری را می‌شمارد، اما CPS (امتیاز مثبت ترکیبی) سلول‌های ایمنی پیرامون تومور را نیز همراه با سلول‌های توموری به حساب می‌آورد. هرچه میزان رنگ‌پذیری بیشتر باشد، معمولاً احتمال سود بردن از داروهایی که PD-1 و PD-L1 را هدف می‌گیرند بیشتر است؛ از همین رو در بسیاری از سرطان‌ها اینکه ایمنی‌درمانی به چه کسانی و به‌تنهایی یا همراه با شیمی‌درمانی داده شود، بر پایه‌ی همین آستانه‌ها تعیین می‌شود. با این حال PD-L1 آزمونی بی‌نقص نیست: اینکه کدام امتیاز به کار رود و کدام آستانه معتبر باشد، به نوع سرطان، دارو و کشور بستگی دارد. در این راهنما توضیح می‌دهیم که این دو امتیاز چگونه محاسبه می‌شوند، در هر سرطان کدام آستانه به کار می‌رود و چه عواملی می‌توانند نتیجه‌ی شما را تغییر دهند. مبانی ایمنی‌درمانی را در نوشته‌ی پمبرولیزوماب (Keytruda) و نشانگر زیستی دیگری را که در ایمنی‌درمانی به کار می‌رود در راهنمای بار جهشی تومور (TMB) بررسی کرده بودیم.
- TPS چیست؟ نسبت سلول‌های توموری رنگ‌گرفته با PD-L1 به همه‌ی سلول‌های توموری زنده است و به صورت درصد گزارش می‌شود. به‌ویژه در سرطان ریه‌ی غیرسلول‌کوچک به کار می‌رود؛ ≥50% «بالا»، 1–49% «پایین» و <1% «منفی» شمرده می‌شود.
- CPS چیست؟ مجموع سلول‌های توموری، لنفوسیت‌ها و ماکروفاژهای رنگ‌گرفته با PD-L1 بر شمار سلول‌های توموری زنده تقسیم و در 100 ضرب می‌شود. این امتیاز واحد ندارد و بیشینه‌ی آن 100 در نظر گرفته می‌شود. در سرطان‌های معده، مری، سر و گردن، دهانه‌ی رحم و پستان سه‌گانه‌منفی به کار می‌رود.
- میزان رنگ‌پذیری چه چیزی را تغییر می‌دهد؟ با بالا رفتن این میزان، سود ایمنی‌درمانی معمولاً آشکارتر می‌شود. برای نمونه در سرطان ریه، پمبرولیزوماب در TPS ≥50% طول عمر را به‌طور میانه حدود 8 ماه افزایش می‌دهد، در حالی که در TPS 1–49% سهم آن به‌تنهایی محدود است. در سرطان معده، در آمریکا از سال 2025 ایمنی‌درمانی فقط برای بیماران با PD-L1 ≥1 تأیید شده است.
- آیا نتیجه قطعی است؟ نه. محل و اندازه‌ی نمونه‌برداری، پادتن به‌کاررفته، درمان‌های پیشین و پاتولوژیستی که نمونه را ارزیابی می‌کند می‌توانند نتیجه را تغییر دهند. بخشی از بیماران PD-L1 منفی نیز سود می‌برند؛ تصمیم همراه با دیگر نشانگرهای زیستی گرفته می‌شود.
چرا این موضوع اهمیت دارد؟
مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی که PD-1 و PD-L1 را هدف می‌گیرند، در ده سال گذشته درمان بسیاری از سرطان‌ها مانند سرطان ریه، معده، مری، سر و گردن، پستان، دهانه‌ی رحم و مثانه را دگرگون کرده‌اند. اما این داروها در همه‌ی بیماران به یک اندازه کارساز نیستند و در برخی می‌توانند عوارض مهم وابسته به دستگاه ایمنی پدید آورند (عوارض ایمنی‌درمانی). پرکاربردترین آزمون برای پیش‌بینی اینکه کدام بیمار سود بیشتری خواهد برد، رنگ‌آمیزی PD-L1 است.
نتیجه‌ی PD-L1 اکنون در بسیاری از سرطان‌ها مستقیماً انتخاب درمان را تعیین می‌کند: بر اینکه ایمنی‌درمانی به‌تنهایی، همراه با شیمی‌درمانی یا اصلاً داده شود، بر اینکه دارو در دامنه‌ی تأیید قرار گیرد یا نه، و بر اینکه شرایط بازپرداخت در ترکیه برآورده شود یا نه اثر می‌گذارد. اینکه یک سطر یکسان از گزارش در یک سرطان «بالا» و در سرطانی دیگر «ناکافی» شمرده شود، می‌تواند برای بیماران و نزدیکانشان گیج‌کننده باشد. دانستن اینکه عددهای گزارش شما چه چیزی را نشان می‌دهند، به شما کمک می‌کند گزینه‌های درمانی را آگاهانه‌تر با پزشکتان در میان بگذارید و در صورت نیاز نظر دوم بخواهید.
امتیازهای CPS و TPS در آزمون PD-L1 چه معنایی دارند؟
TPS نسبت سلول‌های توموری رنگ‌گرفته با PD-L1 به همه‌ی سلول‌های توموری زنده است و به صورت درصد نوشته می‌شود. CPS از تقسیم مجموع سلول‌های توموری، لنفوسیت‌ها و ماکروفاژهای رنگ‌گرفته بر شمار سلول‌های توموری زنده و ضرب حاصل در 100 به دست می‌آید و بیشینه‌ی آن 100 است. هرچه این مقدار بالاتر باشد، احتمال سود بردن از ایمنی‌درمانی معمولاً بیشتر است.
PD-L1 چیست و چرا اندازه‌گیری می‌شود؟
سلول‌های T دستگاه ایمنی ما می‌توانند سلول‌های نابهنجار را بشناسند و از میان ببرند. برای آنکه این حمله به بافت‌های سالم آسیب نزند، در بدن نقاط وارسی‌ای وجود دارند که نقش «ترمز» را بازی می‌کنند. یکی از آن‌ها گیرنده‌ی PD-1 روی سطح سلول T است. برخی سلول‌های توموری و سلول‌های ایمنی پیرامون آن‌ها پروتئینی به نام PD-L1 را روی سطح خود دارند. هنگامی که PD-L1 به PD-1 می‌چسبد، سلول T از کار می‌ایستد و تومور می‌تواند از دید دستگاه ایمنی پنهان بماند.
پمبرولیزوماب، نیوولوماب، تیسلیزوماب، سینتیلیماب، سمیپلیماب و دوستارلیماب با چسبیدن به PD-1، و آتزولیزوماب، دوروالوماب و اَوِلوماب با چسبیدن به PD-L1 این ترمز را برمی‌دارند (نیوولوماب (Opdivo)، ایمنی‌درمانی‌ها و واکسن‌های سرطان). آزمون PD-L1 می‌کوشد بسنجد که این ترمز تا چه اندازه در تومور «نصب» شده است. این آزمون با به کار بردن پادتنی ویژه‌ی PD-L1 روی برش‌های نازکی انجام می‌شود که از بافت نمونه‌برداری یا جراحی تهیه شده‌اند؛ به این روش ایمونوهیستوشیمی (IHC) گفته می‌شود. غشای سلول‌هایی که PD-L1 دارند زیر میکروسکوپ قهوه‌ای دیده می‌شود.
شکل 1 · ترمز PD-1 / PD-L1 و ایمنی‌درمانی
هنگامی که ترمز فعال است و هنگامی که دارو آن را برمی‌دارد
TPS چگونه محاسبه می‌شود؟
در محاسبه‌ی TPS (tumor proportion score، امتیاز نسبت تومور) پاتولوژیست فقط به سلول‌های توموری زنده نگاه می‌کند. سلول‌های توموری‌ای که غشای آن‌ها به‌طور ناقص یا کامل و با هر شدتی قهوه‌ای رنگ گرفته باشد «مثبت» شمرده می‌شوند. شمار سلول‌های توموری مثبت بر شمار همه‌ی سلول‌های توموری زنده تقسیم و در 100 ضرب می‌شود. برای نمونه اگر از 1,000 سلول توموری 300 سلول رنگ گرفته باشند، TPS برابر 30% است. سلول‌های ایمنی، بافت همبند و نواحی بافت ازبین‌رفته (نکروتیک) به حساب نمی‌آیند. برای نتیجه‌ای قابل‌اعتماد، نمونه باید دست‌کم 100 سلول توموری زنده داشته باشد.
شکل 2 · محاسبه‌ی TPS
فقط سلول‌های توموری شمرده می‌شوند
CPS چگونه محاسبه می‌شود؟
CPS (combined positive score، امتیاز مثبت ترکیبی) محیط ایمنی پیرامون تومور را نیز به حساب می‌آورد. در صورت کسر، سلول‌های توموری، لنفوسیت‌ها و ماکروفاژهای رنگ‌گرفته با PD-L1 با هم نوشته می‌شوند؛ مخرج کسر باز هم فقط سلول‌های توموری زنده است. حاصل در 100 ضرب می‌شود. چون سلول‌های ایمنی نیز در صورت کسر هستند، مقدار محاسبه‌شده می‌تواند از 100 بیشتر شود؛ در این حالت نتیجه 100 گزارش می‌شود. CPS درصد نیست، بلکه امتیازی بدون واحد است. از این رو درست آن است که به جای «CPS 10%» نوشته شود «CPS 10».
در یک نمونه‌ی یکسان، CPS هرگز کمتر از TPS نمی‌شود: اگر سلول‌های ایمنی رنگ گرفته باشند، CPS می‌تواند به‌طور چشمگیری بالاتر از TPS باشد. در سرطان‌های معده، مری و سر و گردن بخش مهمی از PD-L1 نه در سلول‌های توموری، بلکه در سلول‌های ایمنی پیرامون تومور یافت می‌شود؛ علت ترجیح CPS در این سرطان‌ها همین است.
شکل 3 · TPS و CPS در یک نمونه‌ی یکسان
با شمردن سلول‌های ایمنی، نتیجه چگونه تغییر می‌کند؟
| امتیاز | چه چیزی را می‌شمارد؟ | چگونه نوشته می‌شود؟ | کجا به کار می‌رود؟ |
|---|---|---|---|
| TPS | فقط سلول‌های توموری رنگ‌گرفته | درصد (0–100%) | سرطان ریه‌ی غیرسلول‌کوچک؛ برخی سرطان‌های مری برای نیوولوماب |
| CPS | سلول‌های توموری رنگ‌گرفته + لنفوسیت‌ها + ماکروفاژها | امتیاز بدون واحد (0–100) | سرطان‌های معده، مری، سر و گردن، دهانه‌ی رحم، پستان سه‌گانه‌منفی |
| TC / IC | TC: سلول‌های توموری؛ IC: سطحی که سلول‌های ایمنی در ناحیه‌ی تومور می‌پوشانند | درصد | آزمون SP142 برای آتزولیزوماب (مثلاً سرطان ریه) |
| TAP | نسبت سطحی که سلول‌های توموری و ایمنی رنگ‌گرفته می‌پوشانند به سطح تومور | درصد | آزمون SP263 برای تیسلیزوماب (سرطان معده و مری) |
در کدام سرطان کدام امتیاز و کدام آستانه؟
آستانه‌های PD-L1 بر این پایه تعیین می‌شوند که هر دارو در کارآزمایی فاز 3 خود در کدام گروه از بیماران سود نشان داده است. از این رو حتی در یک سرطان نیز ممکن است بسته به دارو امتیاز و آستانه‌ی متفاوتی به کار رود؛ تأییدهای آمریکا (FDA)، اروپا (آژانس داروی اروپا، EMA) و ترکیه نیز می‌توانند با هم تفاوت داشته باشند. نمودار و جدول زیر رایج‌ترین موقعیت‌ها را خلاصه می‌کنند.
شکل 4 · امتیاز PD-L1 بر حسب نوع سرطان
حوزه‌های اصلی کاربرد TPS، CPS و TAP
| سرطان / وضعیت | امتیاز و آستانه (آمریکا) | تفاوت در اروپا | کارآزمایی پشتیبان |
|---|---|---|---|
| ریه (NSCLC)، خط اول، ایمنی‌درمانی به‌تنهایی | TPS ≥50% (پمبرولیزوماب افزون بر آن TPS ≥1%) | پمبرولیزوماب به‌تنهایی فقط با TPS ≥50% | KEYNOTE-024، KEYNOTE-042 |
| ریه، شیمی‌درمانی + ایمنی‌درمانی | مستقل از PD-L1 | مشابه | KEYNOTE-189، KEYNOTE-407 |
| سر و گردن، خط اول | CPS ≥1 | CPS ≥1 | KEYNOTE-048 |
| معده / محل اتصال مری به معده (HER2 منفی) | PD-L1 ≥1 (از 2025) | نیوولوماب CPS ≥5، پمبرولیزوماب CPS ≥1 | CheckMate 649، KEYNOTE-859، RATIONALE-305 |
| معده (HER2 مثبت) | CPS ≥1 | CPS ≥1 | KEYNOTE-811 |
| سرطان سلول سنگفرشی مری | PD-L1 ≥1 (از 2025) | پمبرولیزوماب CPS ≥10، نیوولوماب TPS ≥1% | KEYNOTE-590، CheckMate 648 |
| پستان سه‌گانه‌منفی، متاستاتیک | CPS ≥10 | CPS ≥10 | KEYNOTE-355 |
| دهانه‌ی رحم، مرحله‌ی پیشرفته | CPS ≥1 | CPS ≥1 | KEYNOTE-826 |
| ریه مرحله‌ی 3، دوروالوماب پس از شیمی‌پرتودرمانی | مستقل از PD-L1 | TPS ≥1% | PACIFIC |
اطلاعات خلاصه‌شده در جدول تا اکتبر 2026 معتبر است و تأییدها ممکن است با گذشت زمان تغییر کنند. برای شرایط مجوز و بازپرداخت در ترکیه می‌توانید به کادر «وضعیت در ترکیه» در ادامه نگاه کنید.
سرطان ریه: TPS و آستانه‌ی 50%
در سرطان ریه‌ی غیرسلول‌کوچک (NSCLC)، آزمون PD-L1 هنگام تشخیص همراه با آزمون‌های مولکولی درخواست می‌شود (سرطان ریه). در کارآزمایی KEYNOTE-024، در بیماران با TPS ≥50%، پمبرولیزوماب به‌تنهایی در خط اول در مقایسه با شیمی‌درمانی میزان پاسخ را از 27.8% به 44.8% رساند و طول عمر را به‌طور آشکار افزایش داد. در پایان پنج سال، 31.9% از بیماران گروه پمبرولیزوماب و 16.3% از بیماران گروه شیمی‌درمانی زنده بودند. سمیپلیماب و آتزولیزوماب نیز داروهایی هستند که در PD-L1 بالا می‌توان آن‌ها را به‌تنهایی به کار برد (برنامه‌ریزی ایمنی‌درمانی در سرطان ریه).
نتیجه‌ی درازمدت در PD-L1 بالا: نسبت بیماران زنده پس از 5 سال
کارآزمایی فاز 3 KEYNOTE-024؛ سرطان ریه‌ی پیشرفته با TPS ≥50%، خط اول. بقای کلی 5 ساله، درصد.
خطر از دست رفتن جان به‌طور نسبی حدود 38% کاهش یافت (نسبت خطر 0.62)؛ به بیان مطلق، از هر 100 بیمار حدود 16 بیمار بیشتر پس از 5 سال زنده بودند. با آنکه بخش مهمی از بیماران گروه شیمی‌درمانی بعدها توانستند به ایمنی‌درمانی روی آورند، این تفاوت پابرجا ماند.
کارآزمایی KEYNOTE-042 کوشید آستانه را به 1% پایین بیاورد. در کل گروه TPS ≥1%، پمبرولیزوماب طول عمر را افزایش داد؛ اما تحلیل دقیق‌تر نشان داد که این سود بیشتر از بیماران با TPS ≥50% سرچشمه می‌گرفت. در بیماران با TPS 1–49%، برتری پمبرولیزوماب به‌تنهایی بر شیمی‌درمانی آشکار نبود. امروزه به بیماران این گروه بیشتر ایمنی‌درمانی همراه با شیمی‌درمانی داده می‌شود؛ برای بیماران PD-L1 منفی نیز گزینه‌های شیمی‌ایمنی‌درمانی یا ایمنی‌درمانی دوگانه (نیوولوماب + ایپی‌لیموماب) وجود دارد.
در سرطان ریه هرچه PD-L1 بالاتر باشد، سهم ایمنی‌درمانی آشکارتر است
کارآزمایی فاز 3 KEYNOTE-042؛ سرطان ریه‌ی غیرسلول‌کوچک پیشرفته، پمبرولیزوماب در خط اول در برابر شیمی‌درمانی. میانه‌ی بقای کلی، ماه.
در گروه TPS ≥50%، پمبرولیزوماب طول عمر را به‌طور میانه حدود 8 ماه افزایش داد (نسبت خطر 0.69). در گروه TPS 1–49% تفاوت حدود 1 ماه بود و از نظر آماری معنادار نبود (نسبت خطر 0.92؛ تحلیل اکتشافی). از این رو امروزه در PD-L1 پایین، ایمنی‌درمانی معمولاً همراه با شیمی‌درمانی داده می‌شود.
در سرطان ریه هشدار مهم دیگری نیز هست: اگر تغییر ژنتیکی محرکی مانند EGFR، ALK یا ROS1 وجود داشته باشد، حتی با PD-L1 بالا نخستین انتخاب داروهای هدفمند است. در این بیماران ایمنی‌درمانی کم‌اثرتر است و اگر پشت سر هم با برخی داروهای هدفمند به کار رود، خطر عوارض می‌تواند افزایش یابد. از این رو نتیجه‌ی PD-L1 همراه با نتایج توالی‌یابی نسل جدید (NGS) ارزیابی می‌شود.
شکل 5 · مسیر تصمیم‌گیری بر پایه‌ی PD-L1 در سرطان ریه
نخست تغییر محرک، سپس TPS
سرطان‌های سر و گردن
در مرحله‌ی عودکننده یا گسترش‌یافته‌ی سرطان‌های دهان، حلق و حنجره، کاربرد CPS با کارآزمایی KEYNOTE-048 آغاز شد. در بیماران با CPS ≥20، پمبرولیزوماب به‌تنهایی میانه‌ی طول عمر را از 10.7 ماه به 14.9 ماه، و در بیماران با CPS ≥1 از 10.3 ماه به 12.3 ماه افزایش داد. در گروه کوچک با CPS کمتر از 1، سود پمبرولیزوماب به‌تنهایی نشان داده نشد. از این رو با بالا رفتن CPS، ایمنی‌درمانی به‌تنهایی گزینه‌ای قوی‌تر می‌شود، در حالی که در CPS پایین ترکیب آن با شیمی‌درمانی ترجیح داده می‌شود (درمان سرطان سر و گردن، رویکردهای تازه در سرطان سر و گردن PD-L1 منفی).
سرطان معده و مری
در سرطان معده‌ی پیشرفته‌ی HER2 منفی، در کارآزمایی‌های CheckMate 649 (نیوولوماب)، KEYNOTE-859 (پمبرولیزوماب) و RATIONALE-305 (تیسلیزوماب)، افزودن ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی طول عمر را افزایش داد. اما این سود با افزایش PD-L1 آشکارتر شد و در بیماران با PD-L1 کمتر از 1 سود معناداری نشان داده نشد. کمیته‌ی مشورتی FDA در سپتامبر 2024 به این نتیجه رسید که در این گروه توازن سود و خطر مطلوب نیست، و در 2025 تأییدها به بیماران با PD-L1 ≥1 محدود شد. همین محدودیت برای سرطان سلول سنگفرشی مری نیز اعمال شد. چون حدود 80–90% سرطان‌های معده PD-L1 ≥1 دارند، بیشتر بیماران همچنان برای ایمنی‌درمانی مناسب‌اند (ایمنی‌درمانی در سرطان پیشرفته‌ی معده و مری، راهنمای ESMO 2026 برای سرطان معده و مری).
در سرطان معده با افزایش PD-L1 سود بزرگ‌تر می‌شود
کارآزمایی فاز 3 KEYNOTE-859؛ سرطان پیشرفته‌ی HER2 منفی معده و محل اتصال مری به معده، پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی. کاهش نسبی خطر از دست رفتن جان، درصد.
نسبت‌های خطر به ترتیب 0.78، 0.74 و 0.65 بود. میانه‌ی طول عمر در همه‌ی بیماران از 11.5 ماه به 12.9 ماه و در گروه CPS ≥10 از 11.8 ماه به 15.7 ماه افزایش یافت. در گروه کوچک با PD-L1 کمتر از 1 سود آشکاری نشان داده نشد؛ از همین رو تأییدهای آمریکا به PD-L1 ≥1 محدود شد.
سرطان پستان سه‌گانه‌منفی
در سرطان پستان سه‌گانه‌منفی متاستاتیک، کارآزمایی KEYNOTE-355 یکی از روشن‌ترین نمونه‌هایی است که نشان می‌دهد آستانه‌ی CPS تا چه اندازه اهمیت دارد. در بیماران با CPS ≥10، افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی میانه‌ی طول عمر را از 16.1 ماه به 23.0 ماه افزایش داد؛ اما در کل گروه CPS ≥1 تفاوت به 1.6 ماه محدود ماند و معنادار نبود. از این رو تأیید به بیماران با CPS ≥10 محدود است. در مقابل، در سرطان پستان سه‌گانه‌منفی در مرحله‌ی زودرس (پیش از جراحی) پمبرولیزوماب مستقل از PD-L1 به کار می‌رود (سرطان پستان سه‌گانه‌منفی در مرحله‌ی زودرس، ساسیتوزوماب گوویتکان).
آستانه‌ی CPS در سرطان پستان: 1 یا 10؟
کارآزمایی فاز 3 KEYNOTE-355؛ سرطان پستان سه‌گانه‌منفی متاستاتیک، پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی در خط اول در برابر شیمی‌درمانی. میانه‌ی بقای کلی، ماه.
در گروه CPS ≥10 طول عمر به‌طور میانه 7 ماه افزایش یافت (نسبت خطر 0.73). در گروه CPS ≥1 تفاوت به 1.6 ماه محدود ماند و معنادار نبود (نسبت خطر 0.86). از این رو تأیید برای بیماران با CPS ≥10 است.
سرطان‌های دهانه‌ی رحم، مثانه و دیگر سرطان‌ها
در سرطان پیشرفته‌ی دهانه‌ی رحم، با کارآزمایی KEYNOTE-826 پمبرولیزوماب در بیماران با CPS ≥1 به شیمی‌درمانی (با بواسیزوماب یا بدون آن) افزوده می‌شود (بواسیزوماب در سرطان دهانه‌ی رحم). در سرطان مثانه، در گذشته برای بیمارانی که نمی‌توانستند سیس‌پلاتین بگیرند آستانه‌ی PD-L1 لازم بود، اما امروزه در خط اول ترکیب انفورتوماب ودوتین و پمبرولیزوماب مستقل از PD-L1 به کار می‌رود (سرطان مثانه). در ملانوم، سرطان کلیه و تومورهای MSI-H/dMMR نیز تصمیم درباره‌ی ایمنی‌درمانی بدون نگاه به PD-L1 گرفته می‌شود.
تومور یکسان، آزمون متفاوت: پادتن‌ها و سکوها
آزمون‌های PD-L1 یکسان نیستند. هر دارو در کارآزمایی بالینی خود با پادتن و دستگاه رنگ‌آمیزی ویژه‌ای توسعه یافت. از این رو در گزارش شما «کلون» آزمون (مثلاً 22C3، 28-8، SP263، SP142) نوشته می‌شود. پژوهش‌های مقایسه‌ای (پروژه‌ی Blueprint) نشان دادند که 22C3، 28-8 و SP263 سلول‌های توموری را به نسبت نزدیک به هم رنگ می‌کنند، اما SP142 سلول‌های توموری را به‌طور آشکار کمتر رنگ می‌کند. از این رو نتیجه‌ای که با SP142 «پایین» درآمده، ممکن است با آزمونی دیگر «بالا» باشد.
| پادتن (کلون) | دارویی که برای آن توسعه یافت | امتیاز اصلی | نکته |
|---|---|---|---|
| 22C3 | پمبرولیزوماب | TPS، CPS | پرکاربردترین آزمون در ترکیه و جهان |
| 28-8 | نیوولوماب | TPS، CPS | تا حد زیادی با 22C3 همخوان |
| SP263 | دوروالوماب، تیسلیزوماب | TPS، TAP | در سلول‌های توموری نتیجه‌ای نزدیک به 22C3 می‌دهد |
| SP142 | آتزولیزوماب | TC، IC | سلول‌های توموری را کمتر رنگ می‌کند؛ نباید به جای آزمون‌های دیگر به کار رود |
برخی آزمایشگاه‌ها به جای کیت آزمون تأییدشده، آزمون‌هایی را به کار می‌برند که خودشان توسعه داده و اعتبارسنجی کرده‌اند (آزمون‌های توسعه‌یافته در آزمایشگاه). این آزمون‌ها اگر به‌درستی اعتبارسنجی شده باشند، می‌توانند نتیجه‌ی قابل‌اعتمادی بدهند؛ اما باید در گزارش آشکارا نوشته شود که کدام روش به کار رفته است.
میزان رنگ‌پذیری چه چیزی را تغییر می‌دهد؟
PD-L1 آزمونی از نوع «هست یا نیست» نیست، بلکه سنجشی پیوسته است. قاعده‌ی کلی این است: با افزایش میزان رنگ‌پذیری، احتمال پاسخ به ایمنی‌درمانی و سهم آن در افزایش طول عمر بیشتر می‌شود. اما این رابطه قطعی نیست:
- PD-L1 بالا تضمین نیست: حدود نیمی از بیماران مبتلا به سرطان ریه با TPS ≥50% به ایمنی‌درمانی به‌تنهایی پاسخ نمی‌دهند.
- PD-L1 پایین یا منفی به معنای ناامیدی نیست: بخشی از بیماران PD-L1 منفی نیز سود می‌برند؛ به‌ویژه هنگامی که ایمنی‌درمانی همراه با شیمی‌درمانی داده شود یا ویژگی‌های دیگری مانند MSI-H یا TMB بالا وجود داشته باشد.
- دو سوی آستانه چندان متفاوت نیستند: میان TPS 49% و 51% شکاف زیستی وجود ندارد. آستانه‌ها مرزهایی هستند که برای جدا کردن گروه‌های بیماران در کارآزمایی‌های بالینی برگزیده شده‌اند.
- نوع سرطان اهمیت دارد: یک مقدار CPS یکسان ممکن است در یک سرطان برای تأیید کافی باشد و در سرطانی دیگر ناکافی.
چه عواملی بر نتیجه اثر می‌گذارند؟
PD-L1 درون تومور به‌طور یکنواخت پخش نمی‌شود. ممکن است در یک ناحیه رنگ‌پذیری فراوان باشد و چند میلی‌متر آن سوتر هیچ رنگ‌پذیری‌ای دیده نشود. یک نمونه‌برداری سوزنی کوچک ممکن است بازتاب کل تومور نباشد. افزون بر این، PD-L1 می‌تواند با گذشت زمان و با درمان‌ها تغییر کند: شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و داروهای هدفمند می‌توانند رنگ‌پذیری را افزایش یا کاهش دهند. میان تومور اصلی و متاستازها نیز ممکن است تفاوت باشد (انواع نمونه‌برداری).
شکل 6 · ناهمگونی درون‌توموری
محل نمونه‌برداری می‌تواند نتیجه‌ی PD-L1 را تغییر دهد
شکل 7 · عوامل اثرگذار بر نتیجه‌ی PD-L1
تومور، نمونه، آزمون و ارزیابی
پاتولوژیستی که نمونه را ارزیابی می‌کند نیز می‌تواند بر نتیجه اثر بگذارد. در TPS، به‌ویژه در آستانه‌های 1% و 50%، توافق میان پاتولوژیست‌ها معمولاً خوب است. اما در CPS، چون تشخیص سلول‌های ایمنی دشوارتر است، توافق در مقادیر پایین (حدود CPS 1) می‌تواند به‌طور چشمگیری کاهش یابد. از این رو در نتایج مرزی‌ای که تصمیم درمانی را تغییر می‌دهند، درخواست ارزیابی دوم از یک مرکز پاتولوژی باتجربه گامی منطقی است. روش‌های تحلیل تصویر با کمک هوش مصنوعی نیز برای کاهش این تفاوت در حال توسعه‌اند (پیش‌بینی پاسخ به ایمنی‌درمانی با هوش مصنوعی).
گزارش PD-L1 خود را چگونه بخوانید؟
یک گزارش PD-L1 خوب فقط یک عدد نیست، بلکه توضیح می‌دهد که آن عدد چگونه به دست آمده است. می‌توانید ببینید آیا اطلاعات زیر در گزارش شما آمده است یا نه:
| عبارتی که در گزارش می‌بینید | چه معنایی دارد؟ |
|---|---|
| «PD-L1 (22C3 pharmDx, Dako Autostainer Link 48)» | پادتن و دستگاه به‌کاررفته؛ نشان می‌دهد نتیجه با کارآزمایی کدام دارو مقایسه‌پذیر است |
| «TPS: 60%» یا «TPS ≥50%» | 60% سلول‌های توموری رنگ گرفته‌اند؛ در سرطان ریه یعنی «PD-L1 بالا» |
| «TPS: 1–49%» یا «بیان پایین» | مثبت است اما بالا نیست؛ درمان معمولاً به صورت ترکیبی برنامه‌ریزی می‌شود |
| «TPS <1%» یا «منفی» | در سلول‌های توموری رنگ‌پذیری معناداری وجود ندارد |
| «CPS: 15» | امتیاز بر پایه‌ی مجموع سلول‌های توموری و ایمنی برابر 15 است؛ از آستانه‌های CPS ≥1 و ≥10 بالاتر است |
| «شمار سلول‌های توموری زنده ≥100» | نمونه برای ارزیابی کافی است |
| «مواد ناکافی» یا «ارزیابی‌پذیر نبود» | نتیجه قابل‌اعتماد نیست؛ ممکن است نمونه‌ی تازه یا بلوکی دیگر لازم باشد |
| «کنترل‌های مثبت و منفی مناسب‌اند» | نشان می‌دهد رنگ‌آمیزی از نظر فنی درست انجام شده است |
اگر در گزارش شما فقط «PD-L1 مثبت» نوشته شده است، مهم است بپرسید کدام امتیاز و کدام آستانه به کار رفته است. چون در یک بافت یکسان ممکن است TPS برابر 5% و CPS برابر 20 باشد، بدون دانستن نوع امتیاز نمی‌توان نتیجه را درست تفسیر کرد. برای دیگر مفاهیم گزارش‌های پاتولوژی می‌توانید به راهنماهای ما درباره‌ی Ki-67 و حاشیه‌ی جراحی نگاه کنید.
آیا PD-L1 به‌تنهایی کافی است؟ دیگر نشانگرهای زیستی
PD-L1 فقط یکی از نشانگرهای زیستی‌ای است که پاسخ به ایمنی‌درمانی را پیش‌بینی می‌کنند. هنگام تصمیم‌گیری، نشانگرهای دیگری نیز در نظر گرفته می‌شوند:
- MSI-H / dMMR: تومورهایی که دستگاه ترمیم DNA در آن‌ها مختل است، مستقل از PD-L1 می‌توانند به ایمنی‌درمانی پاسخ بسیار خوبی بدهند (دوستارلیماب در سرطان معده و مری dMMR).
- بار جهشی تومور (TMB): تومورهایی که جهش‌های فراوانی دارند، آسان‌تر به دست دستگاه ایمنی شناخته می‌شوند؛ TMB و PD-L1 تا حد زیادی از یکدیگر مستقل‌اند (پمبرولیزوماب در تومورهای با TMB بالا).
- تغییرهای ژنتیکی محرک: تغییرهایی مانند EGFR و ALK در سرطان ریه بر ایمنی‌درمانی مقدم‌اند (گزارش آزمون ژنتیکی و ESCAT).
- تومورهای مرتبط با ویروس‌ها: در برخی تومورهای مرتبط با HPV یا EBV، محیط ایمنی متفاوت است.
- رویکردهای تازه: تراکم سلول‌های ایمنی پیرامون تومور، الگوهای بیان ژن و مدل‌های مبتنی بر هوش مصنوعی در دست پژوهش‌اند.
پرسش‌هایی که می‌توانید از پزشکتان بپرسید
- آیا آزمون PD-L1 من انجام شده است؟ با کدام پادتن (22C3، 28-8، SP263، SP142) و با کدام امتیاز (TPS، CPS، TAP) ارزیابی شده است؟
- نتیجه‌ی من برای نوع سرطانم و داروی پیشنهادی، بالاتر یا پایین‌تر از کدام آستانه است؟
- آیا این نتیجه تعیین می‌کند که ایمنی‌درمانی به‌تنهایی داده شود یا همراه با شیمی‌درمانی؟
- آزمون روی کدام نمونه انجام شده است (تومور اصلی یا متاستاز)؟ آیا نمونه کافی بود؟
- اگر نتیجه‌ی من نزدیک به آستانه است، آیا تکرار آزمون روی بلوکی دیگر یا نمونه‌ای تازه معنادار است؟
- آیا آزمون‌های MSI، TMB و ژنتیکی من نیز انجام شده‌اند؟ این‌ها چگونه بر تصمیم اثر می‌گذارند؟
- «اگر PD-L1 من منفی باشد، ایمنی‌درمانی اصلاً برایم سودی ندارد.» نه. در بسیاری از سرطان‌ها بیماران PD-L1 منفی نیز، به‌ویژه همراه با شیمی‌درمانی، می‌توانند از ایمنی‌درمانی سود ببرند؛ در وضعیت‌هایی مانند MSI-H اصلاً به PD-L1 نگاه نمی‌شود.
- «اگر PD-L1 بالا باشد، درمان حتماً جواب می‌دهد.» نه. PD-L1 بالا احتمال پاسخ را افزایش می‌دهد اما آن را تضمین نمی‌کند؛ بخش مهمی از بیماران با PD-L1 بالا پاسخ نمی‌دهند.
- «CPS 10 یعنی 10%.» نه. CPS درصد نیست، بلکه امتیازی بدون واحد است؛ به این معنا نیست که فقط 10% سلول‌های توموری رنگ گرفته‌اند.
- «PD-L1 با آزمایش خون بررسی می‌شود.» نه. آزمون استاندارد PD-L1 روی بافت تومور انجام می‌شود؛ اندازه‌گیری PD-L1 در خون امروزه برای تصمیم درمانی به کار نمی‌رود.
- «اگر یک بار بررسی شده باشد، نتیجه هرگز تغییر نمی‌کند.» می‌تواند تغییر کند. به دلیل ناهمگونی درون‌توموری، متاستاز و درمان‌ها، در زمان‌های مختلف و نمونه‌های مختلف ممکن است نتایج متفاوتی به دست آید.
- آزمون PD-L1 (بیشتر با 22C3 و در برخی مراکز با SP263) در ترکیه در بیمارستان‌های دانشگاهی، بیمارستان‌های آموزشی‌پژوهشی و آزمایشگاه‌های پاتولوژی خصوصی انجام می‌شود. شیوه‌ی گزارش‌دهی ممکن است از مرکزی به مرکز دیگر فرق کند؛ اگر نوع امتیاز و پادتن در گزارش شما نیامده است، می‌توانید آن را از پزشکتان بخواهید.
- مجوز داروها در ترکیه (از سوی TİTCK، سازمان دارو و تجهیزات پزشکی ترکیه) بیشتر از تأییدهای اروپا پیروی می‌کند؛ از این رو برخی آستانه‌ها ممکن است با آمریکا متفاوت باشند.
- بازپرداخت از سوی SGK (سازمان تأمین اجتماعی ترکیه) در بسیاری از اندیکاسیون‌ها به نتیجه‌ی PD-L1 و شرایط گزارش کمیسیون پزشکی وابسته است. برای شرایط به‌روز می‌توانید به نوشته‌ی ما درباره‌ی شرایط بازپرداخت ایمنی‌درمانی نگاه کنید.
- در موقعیت‌های بیرون از پوشش بازپرداخت، ممکن است مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون یا تأمین دارو از خارج از کشور مطرح شود؛ در این روند کامل بودن گزارش PD-L1 اهمیت دارد.
پرسش‌های پرتکرار
- تفاوت TPS و CPS در آزمون PD-L1 چیست؟
- TPS فقط نسبت سلول‌های توموری رنگ‌گرفته با PD-L1 به همه‌ی سلول‌های توموری زنده است و به صورت درصد نوشته می‌شود. CPS لنفوسیت‌ها و ماکروفاژها را نیز به سلول‌های توموری رنگ‌گرفته می‌افزاید، حاصل را بر شمار سلول‌های توموری زنده تقسیم می‌کند و در 100 ضرب می‌کند. CPS واحد ندارد و بیشینه‌ی آن 100 است؛ در یک بافت یکسان ممکن است از TPS بالاتر باشد.
- PD-L1 باید چند درصد باشد تا ایمنی‌درمانی داده شود؟
- این به نوع سرطان و دارو بستگی دارد. در سرطان ریه، TPS ≥50% برای ایمنی‌درمانی به‌تنهایی کافی است؛ در مقادیر پایین‌تر ایمنی‌درمانی معمولاً همراه با شیمی‌درمانی داده می‌شود. در سرطان‌های معده، مری، سر و گردن و دهانه‌ی رحم CPS ≥1 و در سرطان پستان سه‌گانه‌منفی متاستاتیک CPS ≥10 لازم است.
- اگر PD-L1 منفی باشد، آیا می‌توانم ایمنی‌درمانی بگیرم؟
- در برخی موقعیت‌ها بله. در سرطان ریه، ایمنی‌درمانی همراه با شیمی‌درمانی را می‌توان مستقل از PD-L1 به کار برد؛ در تومورهای MSI-H/dMMR و ملانوم به PD-L1 نگاه نمی‌شود. اما در برخی سرطان‌ها مانند سرطان معده و مری، اگر PD-L1 کمتر از 1 باشد، سود محدود است و ممکن است بیرون از دامنه‌ی تأیید قرار گیرد.
- آیا آزمون PD-L1 باید تکرار شود؟
- همیشه لازم نیست. اما اگر نمونه ناکافی باشد، نتیجه بسیار نزدیک به آستانه باشد، آزمون سال‌ها پیش یا روی ناحیه‌ی دیگری از تومور انجام شده باشد یا نتیجه با تصویر بالینی همخوان نباشد، می‌توان تکرار آزمون روی نمونه‌برداری تازه یا بلوکی دیگر را با پزشکتان در میان گذاشت.
واژه‌نامه
- PD-1
- گیرنده‌ی نقطه‌ی وارسی روی سطح سلول‌های T که با اتصال، سلول T را مهار می‌کند.
- PD-L1
- پروتئینی که می‌تواند در سلول‌های توموری و ایمنی وجود داشته باشد و با چسبیدن به PD-1 پاسخ ایمنی را سرکوب می‌کند.
- ایمونوهیستوشیمی (IHC)
- نمایش یک پروتئین زیر میکروسکوپ با رنگ‌آمیزی برش بافت به کمک پادتن‌های ویژه.
- TPS (امتیاز نسبت تومور)
- نسبت درصدی سلول‌های توموری رنگ‌گرفته با PD-L1 به همه‌ی سلول‌های توموری زنده.
- CPS (امتیاز مثبت ترکیبی)
- مجموع سلول‌های توموری، لنفوسیت‌ها و ماکروفاژهای رنگ‌گرفته، تقسیم بر شمار سلول‌های توموری زنده و ضرب در 100؛ بیشینه 100.
- امتیاز TAP
- نسبت سطحی که سلول‌های توموری و ایمنی رنگ‌گرفته می‌پوشانند به سطح تومور؛ برای تیسلیزوماب به کار می‌رود.
- آزمون تشخیصی همراه
- آزمونی که همراه با یک دارو تأیید می‌شود تا مشخص کند آن دارو در کدام بیماران به کار رود.
- کلون
- نام پادتنی که در آزمون PD-L1 به کار می‌رود (مثلاً 22C3، 28-8، SP263، SP142).
- مهارکننده‌ی نقطه‌ی وارسی ایمنی
- دارویی که با مهار ترمزهایی مانند PD-1، PD-L1 یا CTLA-4، پاسخ دستگاه ایمنی به تومور را تقویت می‌کند.
- ناهمگونی درون‌توموری (هتروژنیتی)
- متفاوت بودن ویژگی‌های سلول‌ها و میزان رنگ‌پذیری در نواحی مختلف یک تومور.
دیدگاه آکادمی DROZDOGAN
PD-L1 پرکاربردترین و در عین حال بحث‌برانگیزترین نشانگر زیستی دوران ایمنی‌درمانی است. اگر درست خوانده شود، انتخاب درمان را آسان می‌کند؛ اما اگر به‌تنهایی مانند آزمونی «آری/نه» به کار رود، می‌تواند گمراه‌کننده باشد.
⚡ چرا مهم است
امروزه در سرطان‌های ریه، معده، مری، سر و گردن، دهانه‌ی رحم و پستان اینکه ایمنی‌درمانی به چه کسی، چگونه و با کدام شرط بازپرداخت داده شود، مستقیماً به آستانه‌های PD-L1 بستگی دارد. محدودیت 2025 در آمریکا اهمیت این آستانه‌ها را بار دیگر نشان داد.
✅ نقاط قوت
آزمونی بافتی، ارزان، دردسترس و سریع است. در کارآزمایی‌های بزرگ فاز 3 به‌طور پیوسته نشان داده شد که با افزایش PD-L1 سود نیز افزایش می‌یابد؛ افزایش طول عمر درازمدت در سرطان ریه با TPS ≥50% با داده‌های پنج‌ساله تأیید شد.
⚠️ محدودیت‌ها
پادتن‌های گوناگون، امتیازهای گوناگون و آستانه‌های گوناگون سردرگمی پدید می‌آورند. ناهمگونی درون‌توموری، نمونه‌برداری‌های کوچک و تفاوت میان پاتولوژیست‌ها، به‌ویژه در مقادیر پایین CPS، می‌توانند نتیجه را به این سو یا آن سوی آستانه برانند. بخشی از بیماران PD-L1 منفی نیز سود می‌برند.
🩺 در عمل
ما PD-L1 را همیشه با امتیاز و آستانه‌ی ویژه‌ی نوع سرطان و همراه با نتایج MSI، TMB و آزمون‌های ژنتیکی ارزیابی می‌کنیم. می‌خواهیم که پادتن و نوع امتیاز در گزارش نوشته شود و در نتایج نزدیک به آستانه یا ناهمخوان با تصویر بالینی، ارزیابی دوباره یا نمونه‌ی تازه را در کمیته‌ی تومور بررسی می‌کنیم.
❓ پرسش‌های باز
آیا شمارش با کمک هوش مصنوعی خواهد توانست تفاوت میان پاتولوژیست‌ها را از میان بردارد؟ آیا نشانگرهای زیستی ترکیبی‌ای که پاسخ را بهتر از PD-L1 پیش‌بینی می‌کنند (محیط ایمنی، الگوهای ژنی، DNA توموری در خون) به کار روزمره راه خواهند یافت؟
جمع‌بندی: TPS فقط سلول‌های توموری را می‌شمارد و CPS سلول‌های توموری و ایمنی را با هم. با افزایش میزان رنگ‌پذیری، سود ایمنی‌درمانی معمولاً بیشتر می‌شود؛ اما آستانه‌ها بسته به نوع سرطان و دارو تغییر می‌کنند و PD-L1 تضمین قطعی پاسخ نیست. گزارش خود را همراه با نوع امتیاز، پادتن و نوع سرطانتان با پزشکتان ارزیابی کنید.
- این نوشته در اکتبر 2026 تهیه شده است.
- داده‌های سرطان ریه بر کارآزمایی‌های KEYNOTE-024 و KEYNOTE-042، داده‌های سر و گردن بر KEYNOTE-048، داده‌های سرطان پستان بر KEYNOTE-355، داده‌های سرطان معده بر KEYNOTE-859 و CheckMate 649، و داده‌های دهانه‌ی رحم بر KEYNOTE-826 استوارند؛ مقایسه‌ی آزمون‌ها بر پروژه‌ی Blueprint، و محدودیت 2024–2025 در آمریکا بر نشست کمیته‌ی مشورتی FDA و گزارش‌های خبری مربوط.
- آستانه‌ها و تأییدها در کشورهای مختلف متفاوت‌اند و ممکن است با گذشت زمان تغییر کنند؛ جدول خلاصه‌ای کلی تا اکتبر 2026 است.
- تصویرها ساده‌سازی شده‌اند؛ در ارزیابی واقعی سلول‌های بسیار بیشتری شمرده می‌شوند. دیدگاه آکادمی از آنِ ماست.
- این نوشته توصیه‌ی پزشکی نیست؛ نتیجه‌ی PD-L1 خود را همراه با تیم درمانی‌تان ارزیابی کنید.
منابع
- Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score ≥50%. J Clin Oncol 2021;39:2339-2349. doi:10.1200/JCO.21.00174
- Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042). Lancet 2019;393:1819-1830. doi:10.1016/S0140-6736(18)32409-7
- Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048). Lancet 2019;394:1915-1928. doi:10.1016/S0140-6736(19)32591-7
- Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2022;387:217-226. doi:10.1056/NEJMoa2202809
- Rha SY, Oh DY, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859). Lancet Oncol 2023;24:1181-1195. doi:10.1016/S1470-2045(23)00515-6
- Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649). Lancet 2021;398:27-40. doi:10.1016/S0140-6736(21)00797-2
- Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 2021;385:1856-1867. doi:10.1056/NEJMoa2112435
- Tsao MS, Kerr KM, Kockx M, et al. PD-L1 immunohistochemistry comparability study in real-life clinical samples: results of Blueprint phase 2 project. J Thorac Oncol 2018;13:1302-1311. doi:10.1016/j.jtho.2018.05.013
- U.S. Food and Drug Administration. Oncologic Drugs Advisory Committee meeting: immune checkpoint inhibitors in HER2-negative gastric/GEJ adenocarcinoma and esophageal squamous cell carcinoma. 26 سپتامبر 2024. fda.gov
- Targeted Oncology. Checkpoint inhibitors in advanced upper GI cancers after 2024 FDA shift. 25 مارس 2026. targetedonc.com
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
