Не пришло ли время более точной медицины? Рак и прецизионная медицина

История рака началась ещё до истории человечества. Самые древние известные свидетельства рака у людей обнаружены при анализе египетских мумий, в окаменевших опухолях костей. Для исследований механизмов рака человечеству пришлось ждать до 19-го века: начавшееся в 1845 году наблюдение раковых клеток под микроскопом открыло путь к современным методам лечения. При столь древней истории рака разработка лечебных стратегий на молекулярном и клеточном уровне началась совсем недавно.

Несмотря на быстрое развитие онкологии под влиянием других наук, единого лекарства, излечивающего все виды рака, пока не открыто. Причина в том, что рак — гетерогенная (смешанная) группа заболеваний. Иными словами, раковые клетки различаются не только у разных пациентов: даже у одного пациента могут встречаться раковые клетки с разной генетической структурой. Поэтому в лечении рака невозможен универсальный подход. В последние годы с развитием генетики в лечении рака начала приобретать значение прецизионная медицина (precision medicine & oncology). Ранее вместо прецизионной медицины использовали понятия персонального, индивидуального или персонализированного лечения. Однако открытие того, что даже у одного человека генетическая структура раковых клеток, а значит, и их биологическое поведение могут различаться, показало необходимость более точных подходов. Так появилась основанная на принципе анализа генетических различий на клеточном уровне прецизионная медицина .

Прецизионная медицина стремится найти наиболее правильное и эффективное лечение в зависимости от генетической структуры пациента и его опухоли

Вопрос о том, насколько прецизионная медицина может быть полезна в клинике, часто обсуждается. Существуют доказательства возможности её эффективного использования в лечении рака. К ним относятся;

1. При прецизионной медицине пользу получает больше пациентов, чем при традиционной химиотерапии

У некоторых онкологических пациентов, получающих таргетную терапию, продолжительность жизни значительно увеличилась. Например, обнаруженное у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) слияние генов Bcr-abl (разновидность мутации) позволило разработать таргетный препарат. Иматиниб, нацеленный на BCR-ABL, увеличил выживаемость пациентов с хроническим миелоидным лейкозом за 5 лет на 90 процентов и за 8 лет на 88 процентов. Лечение, разработанное против этого генетического нарушения, обнаруживаемого почти у всех пациентов с хроническим миелоидным лейкозом, является результатом «прецизионной медицины». Другой пример — препараты против HER2-положительного рака молочной железы,такие как трастузумаб, лапатиниб и пертузумаб.

Использование трастузумаба (Herceptin) вместе с классической химиотерапией снизило риск смерти на 20 процентов. Оно также замедлило прогрессирование заболевания и значительно увеличило продолжительность жизни.

2. Прецизионная медицина предлагает новые стратегии лечения, соответствующие генетической структуре рака

Прецизионная медицина также стремится выявить слабые места рака и использовать подходящие для этого препараты. Синтетическая летальность (synthetic lethality) — одна из важнейших стратегий, нацеленных на слабое место рака. В основе этой стратегии лежит взаимодействие генов. Например, одновременная неактивность двух или более генов в раковой клетке запускает её гибель, тогда как неактивность только одного из этих генов поддерживает выживание клетки. Исследователи пытаются создавать лекарства, выявляя такие взаимодействующие гены. В 2005 году подобную связь обнаружили между геном BRCA и генами poly ADP ribose polymerase (PARP). В 2014 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США FDAодобрило применение ингибитора PARP олапариба у пациенток с раком яичников с мутацией BRCA.

Если объяснить проще, гены BRCA и PARP участвуют в восстановлении повреждений ДНК. Если нарушен только один из них, раковая клетка продолжает жить. Но если нарушены оба, клетка не может эффективно восстанавливать ДНК. Исследователям удалось уничтожать раковые клетки у пациентов с нарушением гена BRCA, воздействуя на ген PARP. Сейчас открываются гены с подобными взаимосвязями и разрабатываются препараты. Один из важных белков, поддерживающих рост раковой клетки, —myc. Препараты против этих белков сейчас испытываются в фазе 1 клинических исследований .

3. Прецизионная медицина использует новейшие технологии генной инженерии

Прецизионная медицина работает в координации с генетикой. Одна из революционных технологий генной инженерии — CRISPR — позволяет вносить желаемые изменения в ДНК и тем самым имитировать мутации раковых клеток пациента. Это значительно облегчает разработку новых препаратов. Кроме того, с помощью генетической технологии CRISPR/CAS9 можно изменять клетки иммунной системы, программируя их на более эффективную атаку раковых клеток пациента. При различных видах рака начались клинические исследования.

Другая новая технология прецизионной медицины — криоэлектронный микроскоп. Этот метод позволяет исследовать белки и подобные молекулы после замораживания. Благодаря этому лучше видны реакция на препараты и мутации пациента.

С какими проблемами сталкивается прецизионная медицина?

• Главное препятствие для прецизионной медицины, если учитывать все виды рака, — то, что доля выявления значимой генетической мутации, на которую сегодня можно воздействовать, остаётся всего на уровне 30-40%. Кроме того, даже при обнаружении мутаций в опухоли необходимо выяснить, присутствуют ли они и в нормальной ткани (сегодня в повседневной практике биопсию нормальной ткани не выполняют, поэтому такое сравнение невозможно). Также для каждой мутации ещё не разработан таргетный препарат.
• Две другие большие трудности — доступность и стоимость. Для применения таргетных препаратов необходимы генетические тесты, но сейчас они дороги. Для надёжности тесты также следует проводить в хорошем центре. Кроме того, высокие цены таргетных препаратов затрудняют их доступность для пациентов.
• Критика прецизионной медицины включает и недостатки клинических исследований. Трудности доступа к таргетным препаратам и определённым образцам опухолей приводят к исследованиям с малым числом участников. Для преодоления этих проблем начинают разрабатывать новые дизайны клинических исследований:
  1. В системе NCI-MATCH пациентов включают в клинические исследования, выбирая лечение по генетической структуре, а не по гистологии опухоли (виду под микроскопом). Отсутствие контрольной группы — один из важных недостатков этого дизайна.
  2. В NCI-MPACT воздействуют на драйверные мутации. В такие клинические исследования включают пациентов с распространённым раком и генетическими нарушениями в одном из клеточных путей, например репарации ДНК, PI3-K/mTOR или Ras/Raf/MEK. Пациентов без драйверной мутации в исследование не включают.

Следует особо подчеркнуть, что основная причина рака — повреждения генов. Эти повреждения различаются у разных пациентов и даже в разных органах одного пациента. Прецизионная медицина, стремящаяся планировать лечение на основании выявления этих различий, в будущем станет основным принципом лечения рака.

На рисунке ниже методы, используемые в молекулярно-генетических тестах, представлены схематически.