Ist es nicht Zeit für präzisere Medizin? Krebs und Präzisionsmedizin

Die Geschichte des Krebses ist älter als die Menschheit. Die ältesten menschlichen Krebsnachweise wurden bei Analysen ägyptischer Mumien an versteinerten Knochentumoren gefunden. Zur Erforschung des Mechanismus musste die Menschheit bis zum 19. Jahrhundert warten; 1845 öffnete die mikroskopische Darstellung von Krebszellen den Weg zu modernen Therapien. So alt Krebs ist, so jung ist die Entwicklung molekularer und zellulärer Behandlungsstrategien.

Obwohl die Onkologie durch andere Wissenschaften rasch voranschreitet, wurde kein einzelnes Medikament für alle Krebsarten entdeckt. Denn Krebs ist eine heterogene (gemischte) Krankheitsgruppe. Mit anderen Worten: Krebszellen unterscheiden sich zwischen Patienten, und selbst bei einem Patienten können genetisch verschiedene Krebszellen vorkommen. Deshalb gibt es keinen universellen Behandlungsansatz. Durch die Entwicklung der Genetik gewann in den letzten Jahren die Präzisionsmedizin (precision medicine & oncology) an Bedeutung. Früher sprach man von persönlicher, individueller oder personalisierter Behandlung. Die Entdeckung genetisch und biologisch unterschiedlicher Krebszellen selbst innerhalb eines Menschen zeigte jedoch den Bedarf an präziseren Ansätzen. So entstand auf Grundlage der Analyse genetischer Unterschiede auf Zellebene die Präzisionsmedizin als Ansatz.

Präzisionsmedizin sucht entsprechend dem Erbgut des Patienten und seines Krebses die geeignetste wirksame Behandlung

Ihr klinischer Nutzen wird häufig diskutiert. Es gibt Belege für ihren wirksamen Einsatz gegen Krebs:

1. Mehr Patienten profitieren als von herkömmlicher Chemotherapie

Bei manchen Patienten unter zielgerichteter Therapie verlängerte sich das Leben erheblich. Beispielsweise ermöglichte die bei chronischer myeloischer Leukämie (KML) entdeckte Bcr-abl-Genfusion (eine Art Mutation) die Entwicklung eines zielgerichteten Medikaments. Das gegen BCR-ABL gerichtete Imatinib verlängerte bei chronischer myeloischer Leukämie das Überleben für 5 Jahre um 90 Prozent und für 8 Jahre um 88 Prozent. Diese gegen eine bei fast allen Betroffenen vorkommende Genstörung entwickelte Therapie ist ein Ergebnis der Präzisionsmedizin. Ein weiteres Beispiel sind gegen HER2-positiven Brustkrebsentwickelte Medikamente wie Trastuzumab, Lapatinib und Pertuzumab.

Trastuzumab (Herceptin) mit klassischer Chemotherapie senkte das Sterberisiko um 20 Prozent, verlangsamte das Fortschreiten und verlängerte das Leben deutlich.

2. Neue Strategien passend zur Krebsgenetik

Präzisionsmedizin möchte außerdem Schwachstellen des Krebses erkennen und passende Medikamente einsetzen. Synthetische Letalität (synthetic lethality) ist eine wichtige Strategie gegen solche Schwächen. Sie beruht auf Genwechselwirkungen: Sind in einer Krebszelle zwei oder mehr Gene gleichzeitig inaktiv, kann dies Zelltod auslösen; nur ein inaktives Gen erlaubt dagegen Überleben. Forscher suchen solche Wechselwirkungen für neue Medikamente. 2005 wurde eine Beziehung zwischen BRCA und poly ADP ribose polymerase (PARP) entdeckt. 2014 genehmigte die amerikanische Arzneimittelbehörde FDAden PARP-Inhibitor Olaparib bei Eierstockkrebs mit BRCA-Mutation.

Einfach erklärt reparieren BRCA und PARP DNA-Schäden. Ist nur eines defekt, überlebt die Krebszelle. Sind beide gestört, kann sie die DNA nicht wirksam reparieren. Durch Angriff auf PARP bei BRCA-Defekten gelang die Krebszellzerstörung. Weitere ähnlich interagierende Gene werden entdeckt und Medikamente entwickelt. Ein anderes wichtiges wachstumsförderndes Protein istmyc. Dagegen entwickelte Medikamente werden derzeit in Phase-1- klinischen Studien erprobt.

3. Präzisionsmedizin nutzt neueste Gentechnologie

Sie arbeitet eng mit der Genetik zusammen. Durch die revolutionäre gentechnische Technologie crispr lassen sich gewünschte DNA-Veränderungen erzeugen und Mutationen der Patientenkrebszellen nachahmen. Das erleichtert neue Medikamente erheblich. Mit CRISPR/CAS9 können zudem Immunzellen verändert und so programmiert werden, Krebszellen wirksamer anzugreifen. Klinische Studien bei verschiedenen Krebsarten haben begonnen.

Eine weitere neue Technologie ist die Kryo-Elektronenmikroskopie. Sie untersucht eingefrorene Proteine und ähnliche Moleküle. Dadurch lassen sich Medikamentenreaktionen und Patientenmutationen besser erkennen.

Welche Probleme bestehen?

• Das größte Hindernis ist, dass über alle Krebsarten hinweg nur zu %30-40 relevante angreifbare Mutationen gefunden werden. Selbst nachgewiesene Tumormutationen müssen außerdem darauf geprüft werden, ob sie auch im Normalgewebe vorkommen (ohne routinemäßige Normalgewebebiopsie ist dieser Vergleich heute nicht möglich). Auch gibt es nicht gegen jede Mutation ein Medikament.
• Zwei weitere große Schwierigkeiten sind Zugang und Kosten. Zielgerichtete Therapien benötigen Gentests, die derzeit teuer sind und für zuverlässige Ergebnisse in guten Zentren erfolgen müssen. Auch hohe Medikamentenpreise erschweren den Zugang.
• Kritik umfasst zudem unzureichende klinische Forschung. Schwieriger Medikamentenzugang und fehlende bestimmte Tumorproben führen zu kleinen Studien. Dagegen entstehen neue Studiendesigns:
  1. Bei NCI-MATCH werden Patienten nicht nach Tumorhistologie (mikroskopischem Aussehen), sondern nach genetisch gewählter Behandlung in Studien aufgenommen. Eine wichtige Schwäche ist die fehlende Kontrollgruppe.
  2. NCI-MPACT greift treibende Mutationen an. Aufgenommen werden fortgeschrittene Krebsfälle mit genetischen Störungen in Wegen wie DNA-Reparatur, PI3-K/mTOR oder Ras/Raf/MEK. Patienten ohne treibende Mutation werden ausgeschlossen.

Es muss betont werden, dass die grundlegende Krebsursache Genschädensind. Sie unterscheiden sich zwischen Patienten und sogar zwischen Organen desselben Patienten. Präzisionsmedizin, die diese Unterschiede für die Planung erkennt, wird künftig das Grundprinzip der Krebsbehandlung bilden.

Die folgende Abbildung zeigt die Methoden molekulargenetischer Tests schematisch.