الوجه المتغير للدراسات السريرية - بروتوكول شامل واحد لأسئلة متعددة

نستخدم أدلة علمية متنوعة لتوجيه الممارسة الطبية، وتتغير طرق تحصيلها عبر السنوات. ففي الطريقة التقليدية تُجرى سلسلة دراسات تقارن دواء أو اثنين أو تطبيقات علاجية في مرض واحد. لكنها أصبحت غير كافية للإجابة عن أسئلة ومشكلات مهمة؛ فمثلًا لا يستطيع ذوو الأنماط الجينية النادرة لمرض ما الانضمام لدراسة أدوية موجهة. كما يزداد الاهتمام بالدراسات التي تُقاس أهليتها بمعايير خارج تعريفات المرض التقليدية، وهي الدراسات القائمة على الآلية، وتظل الأساليب المعتادة، أي الدراسات السريرية ، غير كافية فيها أيضًا. ويزداد كذلك الاحتياج إلى أبحاث تجيب أسئلة أكثر خلال وقت أقصر وبكفاءة أعلى.

الطريقة الجديدة التي تلبي هذه الاحتياجات تتضمن تقييم أمراض متعددة أو علاجات متعددة للمرض نفسه ضمن بحث واحد. وتُعرف هذه الدراسات بأنها بروتوكول شامل مصمم للإجابة عن مشكلات متعددة ، وتُسمى باختصار «البروتوكولات الرئيسية».

تنقسم أساسًا إلى 3 فئات؛

• السلة،
• والمظلة،
• والمنصة.

السلة تبحث تأثير دواء / علاج واحد في أمراض متعددة. المظلة تبحث تأثير أدوية / علاجات متعددة في مرض واحد. نمط المنصة يشبه المظلة أساسًا، لكنه يسمح أيضًا بدخول العلاجات إلى المنصة أو خروجها وفق خوارزمية.

عمومًا، البروتوكولات الرئيسيةيمكن أن تتضمن علاجًا واحدًا أو عدة علاجات فعالة في مرض واحد أو أمراض متعددة. وكل واحد من هذه العلاجات يُحدد وفق الواسمات الحيوية لنمط فرعي من المرض. وقد يتضمن البروتوكول مقارنة مباشرة بين أدوية متنافسة، أو يُصمم لتقييم علاجات مختلفة قياسًا بمجموعاتها الضابطة الخاصة.

السرطان ليس مرضًا واحدًا؛ فكلما زادت معرفتنا نرى أن سرطانات العضو نفسه تضم أنواعًا فرعية عديدة شديدة الاختلاف.

بسبب تقدم اكتشاف الأنماط الفرعية وتعريف ما يلزم لعلاجها الموجه من الطفرات ، يشيع استخدام البروتوكولات الرئيسية الموصوفة أدناه في فحص علاجات السرطان أكثر بكثير من المجالات الصحية الأخرى. العلاجات الدقيقة الموجهة وتطوراتها تزيد الحاجة إلى نتائج سريعة وكفؤة بالسلة أو المظلة، بينما لا تكفي الدراسات المعتادة. ومن أمثلة السلة البروتوكول B2225، الذي يبحث في سرطانات كثيرة تأثير imatinib. ومن أمثلة المظلة NCI-MATCH، الذي يبحث الواسمات الجينية المتعددة والعلاجات المستهدفة المرتبطة بسرطان يحوي الطفرة المطلوبة. ولشرح البروتوكولات في الأورام بالتفصيل بمثالين كبيرين؛

I-SPY 2 تجربة منصة استكشافية لبحث علاجات جديدة لأنماط سرطان الثدي المبكر ضمن العلاج المساعد السابق للجراحة المُصغِّر للورم. وتختبر أدوية متعددة، وهدفها الأساسي إتاحة تحديد تحقق نتيجة جراحية كاملة دون انتظار سنوات. ويُتوقع أن تفيد أيضًا في توقع البقاء دون أحداث.

من ابتكارات تصميم I-SYP 2 تحديد أنسب علاج أو مزيج لكل نمط فرعي، والعلاجات قليلة احتمال الآثار الجانبية، وما إذا كان يلزم إيقاف الآثار أو متى تُحفز وفق قواعد القرار Bayesian، وكشف أدوية / علاجات واعدة النجاح مستقبلًا وتوجيه الدراسات اللاحقة. وأُنشئت شبكة تجارب وبنية معلوماتية تراعي ديناميكيتها.

حتى مارس 2017 قُيم 12 دواء، وتقدم 5 منها لفحوص إضافية. وتستمر مناقشات I-SPY 2 وما يتلوه من I-SPY 3 المصمم لإثبات فعالية الأدوية التي أكملت السابق بنجاح.

2. Lung-MAP بروتوكول رئيسي من المرحلة 2 - 3 لسرطان الرئة الحرشفي غير صغير الخلايا المتقدم. ويضم منصة مشتركة لتحري الواسمات لتقسيم المرضى جينيًا، ويُقيِّم كل علاج موجه مستقلًا. ومن لا يدخلون أي فئة محددة بالواسم يُخصصون لفئة «غير المطابقين»، مما يزيد التحري ويمنع مشكلة قلة الحالات في الأساليب المعتادة.

يستهدف Lung-MAP إثبات سلامة العلاجات المطابقة للواسمات وفعاليتها تحت بروتوكول واحد، بينما يتبنى I-SYP 2 نهجًا تكيفيًا متسقًا مع هدف اكتشاف أدوية فعالة جديدة.

خارج الأورام توجد أمثلة كـDIAN-T4 لمرض Alzheimer وPREVAİL II لفيروس إيبولا ونحوها.

الابتكارات

توجد في البروتوكولات الرئيسية فئتان من الابتكار؛

• أولًا شبكة معلوماتية تسرع الدراسات وترفع جودة البيانات وتيسر جمعها ومشاركتها،
• وثانيًا بروتوكول مشترك بمقاربات إحصائية مبتكرة للعمل على التصميم وتحليل البيانات.

شبكة الدراسة والبنية التحتية

تُجمع في ثلاثة عناوين: منصة التصوير المشتركة والمركزية والإدارة المشتركة ومواقع الدراسة وأنظمتها.

منصة التصوير المشتركة

بفضل تجارب مستقلة لكل علاج، يُتاح الانضمام أيضًا لمن لا يدخلون فئات معايير القبول، فلا تضيع فرصة المشاركة. وتُحدد لكل مريض في البروتوكول جميع الدراسات المناسبة عبر منصة تحرٍّ مشتركة. وهذا التحري المنسق في مركز البروتوكول، ومن أهم مزاياه كفاءة استعمال المرضى والموارد.

المركزية والإدارة المشتركة

استخدام المشاركة المركزية لجميع التجارب ميزة مهمة أخرى. ويمكن إنشاء هيئات كلجنة توجيه ومراجعة مؤسسية ومراقبة بيانات. وإضافة لقلة الموارد، تتيح المركزية قرارات متساوية في جوانب التجارب المختلفة. وفي المثالين تعتمد قرارات إيقاف العلاج أو تطبيقه على المركزية. وترفع هذه الأنظمة والهيئات كلها جودة البيانات.

قد يغير اعتماد أدوية جديدة للتسويق الممارسة المعيارية، مؤثرًا في البروتوكول الجاري. ففي Lung-MAP، يظهر تفوق Nivolumab على Dosetaksel المختار معيار رعاية في الاختبارات الفرعية المطابقة للواسمات. وفي I-SPY 2، يؤدي اعتماد Pertuzumab المدرج في العلاج التجريبي إلى حلوله مكان Transtzumab، معيار سرطان الثدي الإيجابي لـHER2.

وفي الحالتين يتميز البروتوكول الرئيسي على التجارب المنفردة في التغير المنسق مع السوق الديناميكية.

الملخص والنتيجة

رغم اختلاف أحجام البروتوكولات وأشكالها، تشترك في نقاط كثيرة، وتتطلب كلها تخطيطًا وتنسيقًا كبيرين. وتتيح عناصر التصميم المبتكرة أقصى معرفة من البحث وترفع جودة البيانات اللازمة للتطبيق وكفاءة الدراسة. وإذا صُممت جيدًا، يمكن أن تستمر سنوات وتتكيف سريعًا مع الابتكار والأحداث السريرية والمختبرية. ومع ازدياد دقة أهداف الأدوية، يلزم التقدم بجهود بحثية منسقة لتلبية حاجة عصرنا العلمية.