Меняющийся облик клинических исследований - один комплексный протокол для нескольких вопросов

Для выбора медицинской практики мы используем разные научные доказательства. Способы их получения меняются с годами. Старый стандарт — серия исследований одной болезни со сравнением одного-двух препаратов или разных методов лечения. Но со временем этого стало недостаточно для важных клинических вопросов. Например; исследование таргетного препарата не позволяет включать носителей редких генетических вариантов заболевания. Кроме того; растёт интерес к исследованиям, основанным на механизме, где пригодность оценивают вне традиционных определений болезни, и стандартные клинические исследования также недостаточны. Растёт и потребность эффективнее отвечать на большее число вопросов за меньшее время.

Новый метод, отвечающий всем этим потребностям; включает оценку нескольких болезней либо нескольких методов лечения одной болезни в рамках одного исследования. Такие исследования определяются как комплексный протокол, разработанный для ответа на несколько вопросов и кратко называются “мастер-протоколами”.

Мастер-протоколы делятся на 3 основных типа;

• корзинные,
• зонтичные,
• платформенные исследования.

В корзинных исследованиях; изучается действие одного препарата/метода при нескольких заболеваниях. В зонтичных изучается действие нескольких препаратов/методов при одной болезни. Платформенная форма в основном похожа на зонтичную, но дополнительно позволяет добавлять или исключать лечение из платформы по алгоритму.

В целом мастер-протоколы; могут включать одно или несколько лечений одного или нескольких заболеваний. Каждое лечение определяется биомаркерами подгруппы конкретной болезни. Мастер-протокол может непосредственно сравнивать конкурирующие препараты или оценивать разные лечения относительно собственных контрольных групп.

Рак — не одна болезнь; с ростом знаний мы видим множество подтипов рака одного органа с совершенно разными свойствами.

Благодаря открытию подтипов опухолей и прогрессу выявления необходимых для таргетного лечения мутаций мастер-протоколы, описанные ниже, применяются в онкологии намного чаще, чем в других областях. Прецизионные таргетные методы развиваются; потребность в быстрых эффективных результатах корзинных и зонтичных исследований растёт, а стандартные недостаточны. Пример корзинного — мастер-протокол B2225, изучающий при разных видах рака действие иматиниба. Пример зонтичного — NCI-MATCH, где изучают многочисленные генетические маркеры и соответствующие таргетные лечения при раке с целевой мутацией. Подробно рассмотрим два крупных онкологических протокола;

I-SPY 2 Исследовательское платформенное испытание новых неоадъювантных методов (уменьшающих опухоль перед операцией) для подтипов раннего рака молочной железы. Тестируют разные препараты, главная цель; определить возможность полного результата при операции без многолетнего ожидания. Предполагается также польза для прогнозирования бессобытийной выживаемости.

Инновации I-SYP 2; определение наиболее подходящего лечения или комбинации для подгруппы, выявление методов с низкой вероятностью побочных эффектов либо необходимости прекращения и сроков их возникновения по байесовским правилам решений, обнаружение препаратов/методов с высокой будущей вероятностью успеха и направлений последующих исследований. С учётом динамичности созданы сеть испытаний и информационная инфраструктура.

К марту 2017 года оценили 12 препаратов, 5 продвинули для дальнейшего изучения. Обсуждается I-SPY 2 и последующий I-SPY 3, предназначенный доказать эффективность успешно прошедших препаратов.

2. Lung-MAP Мастер-протокол 2. - 3. фазы при распространённом плоскоклеточном немелкоклеточном раке лёгкого. Содержит общую платформу скрининга биомаркеров для генетических подгрупп и независимой оценки каждого таргетного лечения. Не попавшие ни в одну определённую маркером подгруппу входят в “несопоставленную”, что позволяет обследовать больше пациентов и предотвращать нехватку случаев стандартного дизайна.

Lung-MAP стремится получить доказательства безопасности и эффективности сопоставленных с биомаркерами методов в одном протоколе, а I-SYP 2 использует адаптивный подход, соответствующий цели открытия эффективных новых препаратов.

За пределами онкологии; примеры — DIAN-T4 при болезни Альцгеймера, PREVAİL II при вирусе Эбола и подобные.

Инновации

В мастер-протоколах два типа новшеств;

• первое — информационная сеть для ускорения работы, повышения качества и облегчения сбора и обмена данными,
• второе — общий протокол с инновационными статистическими подходами к дизайну и анализу.

Исследовательская сеть и инфраструктура

Объединяются в три направления: общая платформа визуализации, централизация и совместное управление, исследовательские площадки и системы.

Общая платформа визуализации

Независимые испытания каждого лечения позволяют включать и пациентов вне подходящих подгрупп, не упуская участия. Для каждого участника мастер-протокола определяют все подходящие исследования общей скрининговой платформой. Такой координированный скрининг лежит в основе протокола, а важнейшее преимущество — эффективнее использовать пациентов и ресурсы.

Централизация и совместное управление

Централизованный обмен для всех испытаний — другое преимущество. Возможны руководящий комитет, институциональный наблюдательный совет и комитет мониторинга данных. Централизация не только экономит ресурсы, но и обеспечивает единообразные решения по разным аспектам испытаний. В обоих примерах решения о прекращении или назначении лечения централизованы. Все эти системы и органы повышают качество данных.

После разрешения новых препаратов к продаже стандарты клинической практики могут меняться, затрагивая текущий протокол. Например, в Lung-MAP ниволумаб превосходит доцетаксел, выбранный стандартом в сопоставленных с биомаркерами подиспытаниях. В I-SPY 2 одобрение включённого пертузумаба приводит к замене трастузумаба — стандарта для HER2-положительного рака груди.

В обоих случаях мастер-протокол выгоднее отдельных испытаний для согласованных изменений вслед за динамичным рынком.

Резюме и вывод

Разные по размеру и форме мастер-протоколы имеют много общего. Все требуют тщательного планирования и координации. Инновационный дизайн позволяет получать максимум информации, повышает необходимое для практики качество данных и эффективность. Правильно спроектированные протоколы могут длиться годами, быстро адаптироваться к новшествам вместе с клиническими событиями и лабораторными результатами. Поскольку мишени новых препаратов становятся точнее, такие координированные усилия необходимы для научных потребностей эпохи.