Das neue Gesicht klinischer Studien – ein umfassendes Protokoll für mehrere Fragen

Wir verwenden verschiedene wissenschaftliche Belege zur medizinischen Entscheidungsfindung. Ihre Gewinnung verändert sich über die Jahre. Klassisch werden in einer Studienreihe bei einer Erkrankung ein oder zwei Medikamente oder verschiedene Verfahren verglichen. Dies beantwortet wichtige klinische Fragen zunehmend unzureichend. Bei einer Studie zielgerichteter Medikamente können etwa Personen mit seltenen genetischen Krankheitsformen nicht teilnehmen. Auch das Interesse an mechanismusbasierten Studien mit Eignungskriterien jenseits traditioneller Diagnosen nimmt zu. Dafür reichen herkömmliche klinische Studien ebenfalls nicht aus. Zudem wächst der Bedarf, mehr Fragen schneller und effizienter zu beantworten.

Die neue Methode beantwortet diese Bedürfnisse: Innerhalb einer Untersuchung werden mehrere Krankheiten oder mehrere Behandlungsarten einer Krankheit bewertet. Solche Studien besitzen ein umfassendes Protokoll zur Beantwortung mehrerer Fragen , kurz „Masterprotokoll“.

Masterprotokolle umfassen hauptsächlich 3 Typen:

• Basket-,
• Umbrella-
• und Plattformstudien.

Basket- Studien untersuchen ein Medikament oder Verfahren bei mehreren Krankheiten. Umbrella- Studien prüfen mehrere Medikamente oder Therapien bei einer Erkrankung. Die Plattformform ähnelt Umbrella-Studien, erlaubt aber zusätzlich algorithmusbasiertes Hinzufügen oder Entfernen von Therapien.

Allgemein können Masterprotokolle eine oder mehrere Therapien für eine oder mehrere Erkrankungen enthalten. Jede Therapie wird anhand von Biomarkern einer Untergruppe zugeordnet. Das Protokoll kann konkurrierende Medikamente direkt oder unterschiedliche Therapien jeweils gegen eigene Kontrollgruppen vergleichen.

Krebs ist keine einzelne Krankheit. Mit wachsendem Wissen erkennen wir viele stark unterschiedliche Unterarten im selben Organ.

Fortschritte bei Tumoruntertypen und der Identifikation für gezielte Therapie notwendiger Mutationen machen Masterprotokolle in der Krebsforschung viel häufiger als in anderen Gesundheitsgebieten. Fortschritte der präzisen zielgerichteten Therapie erhöhen den Bedarf nach schnellen, effizienten Basket- und Umbrella-Ergebnissen; Standardstudien reichen nicht. Ein Basket-Beispiel ist B2225, das bei mehreren Krebsarten Imatinib untersucht. Ein Umbrella-Beispiel ist NCI-MATCH mit mehreren genetischen Markern und dazu passenden zielgerichteten Behandlungen. Zwei große Protokolle erläutern das Vorgehen:

I-SPY 2 Eine explorative Plattformstudie für neue neoadjuvante, also präoperativ verkleinernde Therapien bei Unterarten frühen Brustkrebses. Verschiedene Medikamente werden geprüft. Hauptziel ist, ohne jahrelanges Warten ein vollständiges Operationsergebnis einschätzen zu können. Auch ereignisfreies Überleben soll vorhersagbar werden.

Innovative Aspekte von I-SYP 2 sind die Bestimmung passender Therapien oder Kombinationen für Untergruppen, die Identifikation nebenwirkungsarmer Verfahren und bayessche Regeln zur Entscheidung über Abbruch oder Auftreten von Nebenwirkungen. Außerdem sollen erfolgversprechende Medikamente und Ziele künftiger Studien erkannt werden. Wegen der Dynamik wurden Studiennetz und IT-Infrastruktur eingerichtet.

Bis März 2017 waren 12 Medikamente bewertet und 5 zur weiteren Prüfung vorangebracht. Nach I-SPY 2 erfolgreiche Medikamente sollen in I-SPY 3 bestätigt werden; darüber laufen Diskussionen.

2. Lung-MAP Ein Masterprotokoll der Phase 2. - 3. bei fortgeschrittenem squamösem nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Eine gemeinsame Biomarkerplattform teilt Patienten genetisch ein; jede zielgerichtete Therapie wird unabhängig bewertet. Wer keiner biomarkerdefinierten Gruppe entspricht, kommt in die „nicht passende“ Untergruppe. So können mehr Patienten erfasst und Fallzahlmängel herkömmlicher Verfahren vermieden werden.

Lung-MAP soll Sicherheit und Wirksamkeit biomarkerpassender Therapien in einem Masterprotokoll belegen. I-SYP 2 verfolgt dagegen einen anpassungsfähigen Ansatz zur Entdeckung neuer wirksamer Medikamente.

Außerhalb der Onkologie existieren etwa DIAN-T4 zu Alzheimer und PREVAİL II zu Ebola.

Innovationen

Masterprotokolle bieten zwei Innovationstypen:

• erstens ein IT-Netz zur Beschleunigung, besseren Datenqualität sowie leichteren Erfassung und Weitergabe,
• zweitens ein gemeinsames Protokoll mit innovativen statistischen Ansätzen für Design und Datenanalyse.

Studiennetz und Infrastruktur

Drei Bereiche: gemeinsame Bildgebungsplattform, Zentralisierung und gemeinsame Leitung sowie Studienorte und Systeme.

Gemeinsame Bildgebungsplattform

Unabhängige Studien je Therapie ermöglichen auch Patienten außerhalb einer Untergruppe oder ihrer Einschlusskriterien die Teilnahme, ohne Chancen zu verpassen. Für jeden Teilnehmer werden alle passenden Studien über eine gemeinsame Screeningplattform bestimmt. Dieses koordinierte Screening steht im Zentrum und nutzt Patienten und Ressourcen effizienter.

Zentralisierung und gemeinsame Leitung

Zentrale gemeinsame Verfahren für alle Einzelstudien sind ein weiterer Vorteil. Lenkungsausschuss, institutionelles Prüfungsgremium und Datenüberwachungskomitee können eingerichtet werden. Die zentrale Leitung benötigt weniger Ressourcen und erlaubt einheitliche Entscheidungen in verschiedenen Aspekten. In beiden Beispielen beruhen Therapieabbruch und -anwendung auf Zentralisierung. Diese Systeme verbessern die Datenqualität.

Neue Marktzulassungen können laufende Protokolle und Standards verändern. Bei Lung-MAP wurde Nivolumab dem in biomarkerpassenden Teilstudien gewählten Docetaxel überlegen gezeigt. In I-SPY 2 führt die Zulassung des Testmedikaments Pertuzumab zum Ersatz von Transtzumab als Standard bei HER2-positivem Brustkrebs.

In beiden Fällen sind Masterprotokolle gegenüber Einzelstudien bei koordinierten Anpassungen an einen dynamischen Markt im Vorteil.

Zusammenfassung und Fazit

Trotz unterschiedlicher Formen und Größen haben Masterprotokolle viel gemeinsam. Sie erfordern intensive Planung und Koordination. Innovative Designelemente maximieren Erkenntnisse, verbessern notwendige Datenqualität und Effizienz. Richtig gestaltet können sie jahrelang laufen und auf klinische Ereignisse, Laborergebnisse und Innovationen rasch reagieren. Da Arzneimittelziele präziser werden, sind koordinierte Forschungsbemühungen nötig, um den wissenschaftlichen Bedarf unserer Zeit zu erfüllen.