چهره در حال تغییر مطالعات بالینی؛ یک پروتکل جامع برای بیش از یک پرسش

برای هدایت رویه‌های پزشکی خود از شواهد علمی گوناگون استفاده می‌کنیم. روش‌های به‌دست آوردن این شواهد نیز در طول سال‌ها تغییر می‌کنند. در روش استاندارد قدیمی، برای به‌دست آوردن این شواهد مجموعه‌ای از مطالعات انجام می‌شود که در آنها یک یا دو دارو یا روش‌های درمانی مختلف در یک بیماری با هم مقایسه می‌شوند. اما این روش با گذر زمان برای پاسخ به پرسش‌ها و مسائل مهم بالینی ناکافی می‌ماند. برای مثال، در مطالعه‌ای که داروهای هدفمند بررسی می‌شوند، افرادی که انواع ژنتیکی نادر آن بیماری را دارند نمی‌توانند وارد مطالعه شوند. همچنین، علاقه به انجام مطالعات مبتنی بر سازوکارکه واجد شرایط بودن در آنها با معیارهایی غیر از تعریف‌های سنتی بیماری سنجیده می‌شود، به‌تدریج افزایش می‌یابد و در این مطالعات نیز روش‌های استاندارد مطالعات بالینی ناکافی می‌مانند. علاوه بر این، نیاز به مطالعاتی که پرسش‌های بیشتری را در زمان کوتاه‌تر و با کارایی بالاتر پاسخ دهند نیز بیشتر می‌شود.

روش جدیدی که به همه این نیازها پاسخ می‌دهد؛ شامل ارزیابی بیش از یک بیماری یا بیش از یک نوع درمان برای همان بیماری در چارچوب یک پژوهش است. این نوع مطالعات به‌عنوان پروتکل جامعی طراحی‌شده برای پاسخ دادن به بیش از یک مسئله تعریف شده‌اند و به‌اختصار «پروتکل‌های مادر» نامیده می‌شوند.

پروتکل‌های مادر در اصل به 3 گروه تقسیم می‌شوند؛

• نوع سبدی،
• نوع چتری،
• مطالعات نوع پلتفرمی.

نوع سبدی در این مطالعات، اثر یک دارو یا نوع درمان بر بیش از یک بیماری بررسی می‌شود. نوع چتری در این مطالعات، اثر بیش از یک دارو یا درمان بر یک بیماری بررسی می‌شود. شکل پلتفرمی در اصل به مطالعه نوع چتری شبیه است، اما علاوه بر آن به درمان‌ها اجازه داده می‌شود بر اساس الگوریتم به پلتفرم وارد یا از آن خارج شوند.

به‌طور کلی، پروتکل‌های مادرمی‌توانند شامل یک یا چند درمان مؤثر بر یک یا چند بیماری باشند. هرکدام از این درمان‌ها برای نشانگرهای زیستی یک زیرگروه مشخص از بیماری تعریف می‌شوند. پروتکل مادر ممکن است مقایسه مستقیم داروهای رقیب را در بر بگیرد یا برای ارزیابی درمان‌های مختلف نسبت به گروه‌های کنترل خودشان ساختاربندی شود.

سرطان یک بیماری واحد نیست؛ با افزایش دانش ما در پزشکی سرطان، می‌بینیم که یک اندام زیرنوع‌های متعدد با ویژگی‌های بسیار متفاوت از هم دارد.

به‌دلیل پیشرفت‌ها در یافتن زیرنوع‌های تومور و شناسایی جهش‌های لازم برای درمان‌های هدفمند آنها، استفاده از پروتکل‌های مادر که در ادامه تعریف می‌شوند در بررسی‌های درمان سرطان بسیار رایج‌تر از کاربردشان در دیگر حوزه‌های سلامت است. درمان‌های دقیق هدفمند پیشرفت در این حوزه نیاز به نتایج سریع و کارآمد به‌دست‌آمده از مطالعات سبدی یا چتری را افزایش می‌دهد و مطالعات استاندارد ناکافی می‌مانند. به‌عنوان نمونه‌ای از مطالعات سبدی می‌توان پروتکل مادر B2225 را نام برد. در این پروتکل، اثر ایماتینیببر انواع متعدد سرطان بررسی می‌شود. برای مطالعات چتری نیز می‌توان پروتکل مادر NCI-MATCH را مثال زد؛ بررسی اثر نشانگرهای ژنتیکی متعدد و درمان‌های هدفمند مرتبط برای سرطانی که جهش هدف را در خود دارد. اگر بخواهیم توضیح تفصیلی پروتکل‌های مورد استفاده در سرطان را با دو نمونه بزرگ ارائه کنیم؛

I-SPY 2 کارآزمایی پلتفرمی در مرحله اکتشافی است که برای بررسی درمان‌های جدید زیرنوع‌های سرطان پستان مرحله زودرس، در زمینه درمان نئوادجوانت (کوچک‌کننده تومور پیش از جراحی) انجام می‌شود. داروهای نئوادجوانت گوناگون آزمایش می‌شوند، اما هدف اصلی این است که بتوان بدون سال‌ها انتظار تعیین کرد آیا با جراحی نتیجه کامل به دست می‌آید یا خیر. پیش‌بینی می‌شود که در برآورد بقای بدون رویداد نیز سودمند باشد.

از جنبه‌های نوآورانه طراحی کارآزمایی I-SYP 2 می‌توان این موارد را برشمرد: تعیین مناسب‌ترین درمان یا ترکیب درمان‌ها برای زیرگروه خود بیماران؛ شناسایی درمان‌هایی با احتمال کم عوارض جانبی، یا تعیین اینکه آیا قطع عوارض جانبی لازم خواهد بود و عوارض جانبی چه زمانی تحریک می‌شوند، بر اساس قواعد تصمیم‌گیری بیزی؛ مشخص کردن داروها یا درمان‌هایی با احتمال بالای موفقیت در آینده و ارائه هدف برای مطالعات آینده. با توجه به پویایی این کارآزمایی، یک شبکه کارآزمایی و زیرساخت فناوری اطلاعات ایجاد شده است.

تا مارس 2017، تعداد 12 دارو ارزیابی شده بود و 5 مورد برای ارزیابی با بررسی‌های بیشتر به مراحل بعد راه یافتند. گفت‌وگوها درباره I-SPY 3 که برای اثبات اثربخشی داروهایی طراحی شده است که I-SPY 2 را با موفقیت گذرانده‌اند، ادامه دارد.

2. Lung-MAP پروتکل مادر مرحله (فاز) 2. - 3. است که در سرطان پیشرفته ریه غیرسلول‌کوچک از نوع سنگفرشی (پهن) اجرا می‌شود. این پروتکل یک پلتفرم مشترک غربالگری نشانگر زیستی برای تقسیم بیماران به زیرگروه‌های ژنتیکی دارد و به‌گونه‌ای طراحی شده است که هر درمان هدفمند را مستقل از دیگری ارزیابی کند. بیمارانی که در هیچ‌یک از زیرگروه‌ها (گروه‌های دارای نشانگر زیستی مشخص) قرار نمی‌گیرند به زیرگروه «بدون تطابق» اختصاص می‌یابند؛ به این ترتیب امکان غربالگری بیماران بیشتر و پیشگیری از مشکل کمبود مورد که در روش‌های استاندارد رخ می‌دهد فراهم می‌شود.

درحالی‌که Lung-MAP هدف ارائه شواهد ایمنی و اثربخشی برای درمان‌های منطبق با نشانگرهای زیستی در چارچوب یک پروتکل مادر را دنبال می‌کند، I-SYP 2 رویکردی سازگارشونده اتخاذ می‌کند که با هدف کشف داروهای مؤثر جدید همسو است.

بیرون از حوزه سرطان نیز نمونه‌هایی مانند DIAN-T4 درباره آلزایمر و PREVAİL II درباره ویروس ابولا و موارد مشابه وجود دارند.

نوآوری‌ها

در پروتکل‌های مادر دو نوع نوآوری وجود دارد؛

• نخست، استفاده از شبکه فناوری اطلاعات برای شتاب دادن به مطالعات، افزایش کیفیت داده‌ها و آسان کردن گردآوری و اشتراک‌گذاری آنها؛
• دوم، استفاده از پروتکلی مشترک شامل رویکردهای آماری نوآورانه برای کار بر روی طراحی و تحلیل داده‌هاست.

شبکه مطالعه و زیرساخت

در سه عنوان دسته‌بندی می‌شود: پلتفرم مشترک تصویربرداری، متمرکزسازی و مدیریت مشترک، و مراکز و سامانه‌های مطالعه.

پلتفرم مشترک تصویربرداری

به لطف اجرای کارآزمایی‌های مستقل برای هر درمان، بیمارانی که در یکی از زیرگروه‌های فاقد معیارهای ورود قرار نمی‌گیرند نیز وارد مطالعات می‌شوند و فرصت شرکت از دست نمی‌رود. برای هر بیمار در پروتکل مادر، همه مطالعات مناسب او مشخص می‌شوند و یک پلتفرم غربالگری مشترک برای این کار استفاده می‌شود. این غربالگری هماهنگ در مرکز پروتکل مادر قرار دارد و یکی از مهم‌ترین مزایای آن فراهم کردن استفاده کارآمدتر از بیماران و منابع است.

متمرکزسازی و مدیریت مشترک

استفاده از شیوه اشتراک متمرکز برای همه کارآزمایی‌های اجراشده در چارچوب پروتکل مادر، مزیت مهم دیگری است. در کنار آن می‌توان نهادهای مدیریتی مانند کمیته راهبری، هیئت بازبینی سازمانی و کمیته پایش داده‌ها ایجاد کرد. مدیریت متمرکز، علاوه بر مصرف منابع کمتر، امکان تصمیم‌گیری یکسان درباره جنبه‌های گوناگون همه کارآزمایی‌های اجراشده در پروتکل را فراهم می‌کند. در هر دو نمونه، تصمیم‌های مربوط به قطع درمان یا اجرای درمان به متمرکزسازی وابسته‌اند. همه این سامانه‌های متمرکز و نهادهای مدیریتی کیفیت داده‌ها را افزایش می‌دهند.

وقتی داروهای جدید برای عرضه به بازار تأیید می‌شوند، ممکن است با اثر بر پروتکل مادر در حال اجرا، رویه استاندارد بالینی را تغییر دهند. برای مثال، در Lung-MAP برتری نیوولومب نسبت به دوستاکسل که به‌عنوان استاندارد مراقبت در زیرآزمون‌های منطبق با نشانگر زیستی انتخاب شده بود، نشان داده می‌شود. تأیید پرتوزومب که در I-SPY 2 در درمان آزمایشی گنجانده شده بود، موجب می‌شود جایگزین Transtzumab شود که مراقبت استاندارد سرطان پستان HER2 مثبت است.

در هر دو وضعیت، پروتکل مادر در مقایسه با کارآزمایی‌های منفرد، برای تغییرات هماهنگ با بازار پویا در موقعیت برتری قرار دارد.

خلاصه و نتیجه

اگرچه پروتکل‌های مادر اندازه‌ها و شکل‌های متفاوت دارند، نقاط مشترک فراوانی میان آنها وجود دارد. همه به تلاش زیاد در برنامه‌ریزی و هماهنگی نیاز دارند. عناصر نوآورانه طراحی، به‌دست آوردن بیشترین اطلاعات از پژوهش‌ها را ممکن می‌کنند، کیفیت داده‌های لازم برای کاربرد و کارایی مطالعه را افزایش می‌دهند. اگر پروتکل‌های مادر درست طراحی شوند، می‌توانند سال‌ها ادامه یابند و همراه با رویدادهای بالینی و نتایج آزمایشگاه، به‌سرعت با نوآوری‌ها سازگار شوند. ازآنجاکه هدف‌های داروهای جدید هرچه بیشتر دقیق می‌شوند، پیشرفت با این تلاش‌های پژوهشی هماهنگ برای پاسخ به نیاز علمی دوران ما ضروری است.