Fața în schimbare a studiilor clinice – Un singur protocol amplu pentru mai multe întrebări

Folosim diferite dovezi științifice pentru a orienta practica medicală. Și metodele de obținere a acestora se schimbă în timp. Tehnica standard veche presupune o serie de studii care compară unul sau două medicamente ori tratamente diferite într-o singură boală. Cu timpul însă, această tehnică devine insuficientă pentru a răspunde unor întrebări și probleme clinice importante. De exemplu, într-un studiu cu medicamente țintite nu pot fi incluși pacienții cu variante genetice rare ale bolii. În plus, crește interesul pentru studii bazate pe mecanisme, în care eligibilitatea se măsoară prin criterii diferite de definițiile tradiționale ale bolii, iar și aici metodele standard de studii clinice sunt insuficiente. Crește și nevoia de studii care să răspundă mai eficient la mai multe întrebări într-un timp mai scurt.

Noua metodă care răspunde tuturor acestor nevoi include evaluarea mai multor boli sau a mai multor tipuri de tratament pentru aceeași boală în cadrul aceleiași cercetări. Astfel de studii sunt definite ca protocoale ample concepute să răspundă mai multor probleme și sunt numite, pe scurt, „protocoale master”.

Protocoalele master se împart în 3 categorii de bază:

• studii de tip coș,
• de tip umbrelă,
• de tip platformă.

De tip coș sunt studiile care examinează efectul unui singur medicament sau tratament asupra mai multor boli. De tip umbrelă sunt studiile care cercetează efectele mai multor medicamente sau tratamente asupra unei singure boli. Forma platformă seamănă în esență cu studiul umbrelă, dar permite în plus intrarea sau ieșirea tratamentelor din platformă pe baza unui algoritm.

În general, protocoalele masterpot include unul sau mai multe tratamente pentru una ori mai multe boli. Fiecare tratament este definit prin biomarkerii unui subgrup al unei boli. Un protocol master poate compara direct medicamente concurente sau poate fi structurat pentru a evalua tratamente diferite față de propriile grupuri de control.

Cancerul nu este o singură boală; pe măsură ce cunoștințele oncologice cresc, vedem numeroase subtipuri ale aceluiași organ, cu caracteristici foarte diferite.

Datorită progreselor în descoperirea subtipurilor tumorale și identificarea mutațiilor necesare tratamentelor țintite, protocoalele master descrise mai jos sunt mult mai utilizate în cercetarea tratamentelor oncologice decât în alte domenii medicale. Terapiile țintite de precizie și progresele din acest domeniu cresc nevoia unor rezultate rapide și eficiente prin studii coș sau umbrelă, metodele standard fiind insuficiente. Un exemplu de studiu coș este protocolul master B2225, care cercetează în multe cancere efectul imatinibului. Un exemplu de studiu umbrelă este NCI-MATCH, care cercetează mai mulți markeri genetici ai cancerului ce conține mutația vizată și efectele terapiilor țintite asociate. Pentru a explica detaliat protocoalele oncologice, să luăm două exemple majore:

I-SPY 2 Este un studiu platformă exploratoriu pentru terapii noi în subtipurile cancerului de sân precoce, în context neoadjuvant, adică pentru micșorarea tumorii înainte de operație. Deși testează diferite medicamente neoadjuvante, obiectivul principal este să permită stabilirea unui rezultat complet prin chirurgie fără a aștepta ani. Se prevede că ar putea ajuta și la estimarea supraviețuirii fără evenimente.

Printre inovațiile designului I-SYP 2 se numără identificarea tratamentului sau combinațiilor potrivite subgrupurilor, a terapiilor cu probabilitate mică de reacții adverse, stabilirea prin reguli bayesiene dacă acestea trebuie oprite sau când vor fi declanșate, identificarea medicamentelor ori tratamentelor cu probabilitate mare de succes viitor și orientarea studiilor viitoare. Având în vedere dinamismul studiului, s-au creat o rețea de cercetare și o infrastructură informatică.

Până în martie 2017 au fost evaluate 12 medicamente, dintre care 5 au avansat spre investigații suplimentare. Continuă discuțiile despre I-SPY 2 și despre I-SPY 3, conceput pentru a demonstra eficacitatea medicamentelor care au încheiat cu succes primul studiu.

2. Lung-MAP Este un protocol master de fază 2. - 3. în cancerul pulmonar scuamos avansat fără celule mici. Include o platformă comună de screening al biomarkerilor pentru împărțirea pacienților în subgrupe genetice și este conceput să evalueze independent fiecare tratament țintit. Pacienții care nu se încadrează în nicio grupă cu biomarker definit sunt repartizați subgrupului „nepotrivit”, permițând examinarea mai multor pacienți și prevenirea deficitului de cazuri întâlnit în tehnicile standard.

Lung-MAP urmărește să ofere dovezi de siguranță și eficacitate pentru terapiile asociate biomarkerilor într-un singur protocol master, în timp ce I-SYP 2 adoptă o abordare adaptivă, în concordanță cu obiectivul descoperirii unor medicamente noi eficiente.

În afara oncologiei există exemple precum DIAN-T4 pentru Alzheimer și PREVAİL II pentru virusul Ebola.

Inovații

Există două tipuri de inovații în protocoalele master:

• prima este utilizarea unei rețele informatice pentru accelerarea studiilor, creșterea calității datelor și facilitarea colectării și partajării lor;
• a doua este folosirea unui protocol comun cu abordări statistice inovatoare pentru proiectare și analiza datelor.

Rețeaua și infrastructura studiului

Acestea sunt reunite în trei categorii: platformă comună de vizualizare, centralizare și administrare comună, centre și sisteme de studiu.

Platformă comună de vizualizare

Desfășurarea unor studii independente pentru fiecare terapie permite includerea și a pacienților care nu se încadrează într-unul dintre subgrupurile ce îndeplinesc criteriile, fără a pierde șansa participării. Pentru fiecare pacient din protocolul master sunt identificate toate studiile potrivite, folosind o platformă comună de screening. Acest screening coordonat se află în centrul protocolului, iar unul dintre principalele avantaje este utilizarea mai eficientă a pacienților și resurselor.

Centralizare și administrare comună

Folosirea unui sistem centralizat de partajare pentru toate studiile din protocol este un alt avantaj important. Pot fi create organisme de conducere precum comitetul director, comisia instituțională de evaluare și comitetul de monitorizare a datelor. Pe lângă reducerea resurselor, administrarea centrală permite decizii uniforme asupra diferitelor aspecte ale tuturor studiilor. În ambele exemple, deciziile de oprire sau administrare a tratamentului depind de centralizare. Toate aceste sisteme și organisme centrale cresc calitatea datelor.

Aprobarea pentru comercializare a medicamentelor noi poate modifica practica standard și influența protocolul master în desfășurare. De exemplu, în Lung-MAP se demonstrează superioritatea nivolumabului față de docetaxel, ales ca standard în substudiile asociate biomarkerilor. În I-SPY 2, aprobarea pertuzumabului inclus în tratamentul testat determină înlocuirea Transtzumabului, standardul pentru cancerul de sân HER2 pozitiv.

În ambele situații, protocolul master are un avantaj față de studiile individuale în coordonarea schimbărilor într-o piață dinamică.

Rezumat și concluzie

Deși protocoalele master diferă ca dimensiune și formă, au multe trăsături comune. Toate necesită un efort mare de planificare și coordonare. Elementele inovatoare de proiectare maximizează informațiile obținute, cresc calitatea datelor necesare aplicării și eficiența studiului. Concepute corect, pot dura ani, adaptându-se rapid inovațiilor, evenimentelor clinice și rezultatelor de laborator. Pe măsură ce țintele medicamentelor noi devin mai precise, progresul prin aceste eforturi coordonate de cercetare este necesar pentru nevoile științifice ale epocii noastre.