باتريتوماب ديروكستيكان الموجه إلى HER3 في سرطان الرئة ذي طفرة EGFR المقاوم للعلاج

من سرطانات الرئة، تشكل غير صغيرة الخلايا %85، وفي نحو %15 منها توجد طفرات EGFR وهي موجودة فيها. لكن النسبة تختلف بحسب الأصل العرقي والموقع الجغرافي والتدخين. وقد تكون أعلى في المجتمعات الآسيوية وتتراوح %30-50.

طفرة EGFR تغير في جين مستقبل عامل نمو البشرة، ويكثر خصوصًا في بعض السرطانات كالرئة. وتشجع نمو الخلايا وانتشارها دون سيطرة، ولذلك قد تكون العلاجات المستهدفة لـ EGFR، التي نسميها العوامل المضادة لـ EGFR ، فعالة عادة. لكن مع الوقت قد يصبح المرضى، تجاه الأدوية الموجهة إلى EGFR، مقاومين للأدوية الذكية وقد يصلون لهذه الحالة.

خيارات الدواء محدودة لمرضى سرطان الرئة المتقدم ذوي طفرة EGFR بعد تطور المقاومة. وفي هذا السياق، المؤتمر العالمي لسرطان الرئة 2023قُدمت فيه التجربة السريرية HERTHENA-Lung01 من المرحلة II، التي درست باتريتوماب ديروكستيكان (HER3-DXd) وهو مقترن جسم مضاد بدواء جديد مضاد لـ HER3، وفعاليته. وبالتزامن مع المؤتمر، في 10 سبتمبر 2023، Journal of Clinical Oncology قدمت فيه الدراسة نتائج واعدة لهذه الفئة من المرضى.

تطور الشركة اليابانية Daiichi Sankyo دواء باتريتوماب ديروكستيكان (HER3-DXd). وهي أيضًا مطورة الدواء الذكي المعتمد سابقًا من FDA لسرطانات الثدي والمعدة والرئة الإيجابية لـ HER2، تراستوزوماب ديروكستيكان (Enhertu) وهي الشركة المطورة له.

لماذا يُستهدف HER3 في سرطان الرئة ذي طفرة EGFR؟

EGFR، مستقبل عامل نمو البشرة، وHER3، مستقبل عامل نمو البشرة البشري 3، في الواقع ينتميان إلى عائلة المستقبلات نفسها ويعملان معًا في عمليات بيولوجية كثيرة. وقد تفقد علاجات EGFR فعاليتها مع الوقت أو تتطور مقاومتها لدى مرضى الرئة ذوي الطفرة. وعندها تواصل الخلايا السرطانية عادة، باستخدام مسارات أو مستقبلات أخرى النمو والانتشار.

قد يكون HER3 أحد هذه المسارات البديلة. ويستطيع HER3 التفاعل مع EGFR وتكوين مسار فعال في الخلايا المقاومة لكبته. ولذلك قد يمثل استهداف HER3 خيارًا جديدًا للمقاومين لعلاجات EGFR.

توضح هذه الاستراتيجية جيدًا تعقيد بيولوجيا السرطان وكيف يمكن استهداف المسارات البديلة لدى من تتطور مقاومتهم.

فيما يلي آلية تأثير باتريتوماب ديروكستيكان (HER3-DXd):

تفاصيل الدراسة

شملت الدراسة، بين فبراير 2021 وفبراير 2022، في أمريكا الشمالية وأوروبا وشرق آسيا وجنوب شرقها وأستراليا، 225 مريضًا. وتلقى الجميع سابقًا مثبط تيروزين كيناز EGFR وكيميائيًا بلاتينيًا. وكانت نقطة النهاية الأولية معدل الاستجابة الموضوعية المؤكد بمراجعة مركزية مستقلة.

معدلات الاستجابة

• بعد وسيط متابعة 18.9 شهرًا، من 225 مريضًا لوحظت استجابة موضوعية لدى 67 (%29.8).
• كما استقر المرض لدى 99 مريضًا (%44).
• بلغ وسيط مدة الاستجابة 6.4 أشهر، و
• بلغت نسبة من استمرت استجابتهم 6 أشهر أو أكثر %43.

الاستجابة لدى ذوي النقائل الدماغية ومن دونها

• لدى 115 مريضًا بتاريخ نقائل دماغية، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية %28.7، ووسيط مدتها 5.5 أشهر.
• لدى 110 مرضى دون تاريخ نقائل دماغية، بلغ المعدل %30.9، ووسيط المدة 6.9 أشهر.

الآثار الجانبية

من الآثار الأكثر شيوعًا قلة الصفيحات (%21)، قلة العدلات (%19)، وفقر الدم (%14). وبلغ معدل الوفاة المرتبطة بالعلاج %2.

النتيجة

تتناول HERTHENA-Lung01 مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم ذوي طفرة EGFR ومقاومة الأدوية الذكية الموجهة إليه. وفُحص المرشح الجديد HER3-DXd، باتريتوماب ديروكستيكان، ووُجد أنه يؤثر إيجابيًا في مسار المرض ويحقق استجابة حتى لدى المقاومين. ويُظهر ذلك احتمال كونه خيارًا جديدًا واعدًا، خصوصًا لذوي طفرة EGFR الذين قاوموا العلاجات السابقة.