Tedaviye Dirençli EGFR-Mutant Akciğer Kanserinde HER3 Hedefli Patritumab Deruxtecan

Akciğer kanserlerinin %85'ini oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin %15 kadarında EGFR mutasyonları görülür. Ancak, bu oran etnik köken, coğrafi konum ve sigara içme alışkanlıkları gibi faktörlere bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. Örneğin, Asyalı toplumlar EGFR mutasyonu oranı daha yüksek olabilir ve %30-50 arasında değişebilir.

EGFR mutasyonu, Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) geninde meydana gelen bir değişikliktir ve özellikle akciğer kanseri gibi bazı kanser türlerinde sıkça görülür. Bu mutasyon, kanser hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde büyümesi ve yayılmasını teşvik eder, bu yüzden EGFR'yi hedef alan tedaviler – ki bunlara anti-EGFR ajanlar diyoruz – genellikle etkili olabilir. Ancak, zamanla hastalar, EGFR'yi hedef alan akıllı ilaçlara dirençli hale gelebilir.

EGFR mutasyonu taşıyan ileri evre akciğer kanseri hastalarında, tedaviye direnç geliştikten sonraki ilaç seçenekleri sınırlıdır. Bu bağlamda, 2023 Dünya Akciğer Kanseri Konferansı'nda sunulan HERTHENA-Lung01 faz II klinik çalışması, patritumab deruxtecan (HER3-DXd) adlı yeni bir anti-HER3 antikor-ilaç konjugatının etkinliğini araştırmıştır. Kongre ile eş zamanlı olarak 10 Eylül 2023'te Journal of Clinical Oncology dergisinde sunulan bu çalışma, bu tür hastalar için umut vaat eden sonuçlar sunmaktadır.

Japon biyoteknoloji firması Daiichi Sankyo, patritumab deruxtecan (HER3-DXd) ilacını geliştirmektedir. Aynı firma, daha önce HER2 pozitif meme, mide ve akciğer kanserleri için FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almış olan trastuzumab deruxtecan (Enhertu) akıllı ilacının da geliştiricisidir.

EGFR-Mutant Akciğer Kanserinde Neden HER3 Hedefleniyor?

EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) ve HER3 (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 3) aslında aynı reseptör ailesine aittir ve birçok biyolojik süreçte birlikte çalışırlar. EGFR mutasyonu taşıyan akciğer kanseri hastalarında, EGFR'ye yönelik tedaviler zamanla etkisini yitirebilir veya hastalar bu tedavilere dirençli hale gelebilir. Bu durumda, kanser hücreleri genellikle diğer yolları veya reseptörleri kullanarak büyümeye ve yayılmaya devam eder.

HER3, bu alternatif yollardan biri olabilir. HER3, EGFR ile etkileşime girebilir ve EGFR baskılanmasına dirençli hale gelmiş hücrelerde aktif bir yol oluşturabilir. Bu nedenle, HER3'ü hedef almak, EGFR'ye yönelik tedavilere dirençli hale gelmiş hastalar için yeni bir tedavi seçeneği oluşturabilir.

Bu tür bir tedavi stratejisi, kanser biyolojisinin karmaşıklığını ve tedaviye direnç geliştiren hastalarda alternatif yolların nasıl hedef alınabileceğini güzel bir şekilde örneklendiriyor.

Aşağıda, patritumab deruxtecanın (HER3-DXd) etki mekanizması görülebilir:

Çalışmanın Detayları

Çalışma, Şubat 2021 ile Şubat 2022 tarihleri arasında Kuzey Amerika, Avrupa, Doğu Asya, Güneydoğu Asya ve Avustralya'da 225 hastayı kapsamıştır. Tüm hastalar daha önce EGFR tirozin kinaz inhibitörü tedavisi ve platin bazlı kemoterapi almıştır. Çalışmanın birincil son noktası, bağımsız merkezi inceleme ile doğrulanmış objektif yanıt oranıdır.

Yanıt Oranları

• Ortanca 18.9 aylık takip süresi sonunda, 225 hastanın 67'sinde (%29.8) objektif yanıt gözlendi.
• Ayrıca, 99 hastada (%44) hastalık stabil kalmıştır.
• Yanıt süresi ortanca değeri 6.4 aydır ve
• Yanıtı 6 ay veya daha uzun süren hastaların oranı %43'tir.

Beyin metastazı olan ve olmayan hastalarda yanıt

• Beyin metastazı öyküsü olan 115 hastada objektif yanıt oranı %28.7, yanıt süresi ortanca değeri 5.5 aydır.
• Beyin metastazı öyküsü olmayan 110 hastada ise objektif yanıt oranı %30.9, yanıt süresi ortanca değeri 6.9 aydır.

Yan Etkiler

En sık görülen yan etkiler arasında trombositopeni (%21), nötropeni (%19) ve anemi (%14) yer almaktadır. Tedaviyle ilgili yaşam kaybı oranı %2'dir.

Sonuç

HERTHENA-Lung01 çalışması, EGFR-mutant ve EGFR'ye yönelik akıllı ilaçlara direnç gelişmiş ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarını ele almaktadır. Çalışmada, bu hasta grubu için yeni bir tedavi adayı HER3-DXd (patritumab deruxtecan) incelendi ve bu ilacın hastalığın seyrini olumlu bir şekilde etkilediği ve tedaviye dirençli hastalarda bile yanıt gösterdiği belirlendi. Bu, özellikle daha önceki tedavilere dirençli hale gelmiş EGFR-mutant akciğer kanseri hastaları için yeni ve umut verici bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir.