HER3-gerichtetes Patritumab Deruxtecan bei therapieresistentem EGFR-mutiertem Lungenkrebs

Bei etwa 15% der nichtkleinzelligen Lungenkarzinome, die 85% aller Lungenkrebserkrankungen ausmachen, finden sich EGFR-Mutationen . Dieser Anteil kann jedoch je nach ethnischer Herkunft, geografischer Region und Rauchgewohnheiten variieren. In asiatischen Bevölkerungsgruppen kann die EGFR-Mutationsrate beispielsweise höher sein und zwischen 30-50% liegen.

Eine EGFR-Mutation ist eine Veränderung im Gen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und kommt bei bestimmten Krebsarten, insbesondere Lungenkrebs, häufig vor. Sie fördert das unkontrollierte Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen. Deshalb können gegen EGFR gerichtete Behandlungen, die wir als Anti-EGFR-Wirkstoffe bezeichnen, im Allgemeinen wirksam sein. Mit der Zeit können Patienten jedoch eine Resistenz gegen EGFR-gerichtete Medikamente entwickeln.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs und einer EGFR-Mutation sind die medikamentösen Möglichkeiten nach Entwicklung einer Therapieresistenz begrenzt. Die auf der Welt-Lungenkrebs-Konferenz 2023 vorgestellte klinische Phase-II-Studie HERTHENA-Lung01 untersuchte die Wirksamkeit von Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) , einem neuen Anti-HER3-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Die zeitgleich mit dem Kongress am 10. September 2023 im Journal of Clinical Oncology veröffentlichte Studie zeigt vielversprechende Ergebnisse für diese Patienten.

Das japanische Biotechnologieunternehmen Daiichi Sankyo entwickelt Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd). Dasselbe Unternehmen ist auch für die Entwicklung des bereits von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für HER2-positiven Brust-, Magen- und Lungenkrebs zugelassenen Medikaments Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) als zielgerichteter Therapie verantwortlich.

Warum wird bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs HER3 angegriffen?

EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor) und HER3 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 3) gehören derselben Rezeptorfamilie an und arbeiten bei vielen biologischen Vorgängen zusammen. Bei Lungenkrebspatienten mit einer EGFR-Mutation können EGFR-gerichtete Therapien mit der Zeit ihre Wirkung verlieren oder Resistenzen entstehen. In diesem Fall können Krebszellen häufig über andere Signalwege oder Rezeptoren weiterwachsen und sich ausbreiten.

HER3 könnte einer dieser alternativen Wege sein. HER3 kann mit EGFR interagieren und in Zellen, die gegenüber der EGFR-Hemmung resistent geworden sind, einen aktiven Signalweg bilden. Deshalb könnte eine gegen HER3 gerichtete Behandlung eine neue Möglichkeit für Patienten bieten, die gegenüber EGFR-gerichteten Therapien resistent geworden sind.

Diese Behandlungsstrategie veranschaulicht die Komplexität der Krebsbiologie und zeigt, wie sich bei Patienten mit einer Therapieresistenz alternative Signalwege gezielt angreifen lassen.

Nachfolgend ist der Wirkmechanismus von Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) dargestellt:

Studiendetails

Die Studie umfasste zwischen Februar 2021 und Februar 2022 insgesamt 225 Patienten aus Nordamerika, Europa, Ostasien, Südostasien und Australien. Alle Patienten hatten zuvor einen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor und eine platinbasierte Chemotherapie erhalten. Der primäre Studienendpunkt war die durch eine unabhängige zentrale Beurteilung bestätigte objektive Ansprechrate.

Ansprechraten

• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,9 Monaten wurde bei 67 der 225 Patienten (29,8%) ein objektives Ansprechen beobachtet.
• Bei weiteren 99 Patienten (44%) blieb die Erkrankung stabil.
• Die mediane Ansprechdauer betrug 6,4 Monate, und
• der Anteil der Patienten mit einem mindestens 6 Monate anhaltenden Ansprechen lag bei 43%.

Ansprechen bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen

• Bei 115 Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte betrug die objektive Ansprechrate 28,7% und die mediane Ansprechdauer 5,5 Monate.
• Bei 110 Patienten ohne Hirnmetastasen in der Vorgeschichte betrug die objektive Ansprechrate 30,9% und die mediane Ansprechdauer 6,9 Monate.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Thrombozytopenie (21%), Neutropenie (19%) und Anämie (14%). Die behandlungsbedingte Sterblichkeit betrug 2%.

Fazit

Die Studie HERTHENA-Lung01 untersucht Patienten mit fortgeschrittenem, EGFR-mutiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs, die gegen EGFR-gerichtete Medikamente resistent geworden sind. Für diese Patientengruppe wurde der neue Behandlungskandidat HER3-DXd (Patritumab Deruxtecan) geprüft. Dabei zeigte sich ein positiver Einfluss auf den Krankheitsverlauf und ein Ansprechen selbst bei therapieresistenten Patienten. Dies deutet auf eine neue, vielversprechende Behandlungsmöglichkeit insbesondere für Patienten mit EGFR-mutiertem Lungenkrebs hin, die gegenüber früheren Therapien resistent geworden sind.