Ein neues tumoragnostisches Krebsmedikament macht den Unterschied: Trastuzumab Deruxtecan

Was bedeutet tumoragnostisch?

Medikamente, die unabhängig vom Ursprungsorgan des Krebses krebszellspezifische genetische Veränderungen angreifen, bezeichnen wir als tumoragnostisch. Die Zahl der auf dieser Grundlage zugelassenen Krebsmedikamente wächst.

Welche Krebsmedikamente sind für tumoragnostische Anwendungen zugelassen?

Die erste entsprechende FDA-Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde erhielt im Jahr 2017 bei Patienten mit MSI-H- oder dMMR-Tumoren die Immuntherapie Pembrolizumab (Keytruda). Damit wurden MSI-H und dMMR zu den ersten tumoragnostischen Biomarkern.

Im Jahr 2018 folgte bei Tumoren mit NTRK-Genfusionen Larotrectinib (Vitrakvi) als zweites tumoragnostisches Medikament mit FDA-Zulassung. Danach wuchs die Zahl jährlich. Im Jahr 2019 wurde Enterectinib (Rozlytrek) ebenfalls gegen NTRK-Veränderungen zugelassen. Im Juni 2020 erhielt Pemrolizumab die FDA-Zulassung für alle Patienten mit soliden Tumoren mit hoher Tumormutationslast (TMB-H). Im Juni 2022 folgte die Kombination Trametinib (Mekinist) und Dabrafenib (Tafinlar) bei BRAF-mutierten Tumoren. Im September 2022 kam Selpercatinib (Retevmo) bei RET-fusionspositiven Tumoren hinzu.

Damit verfügte die Onkologie über 5 tumoragnostische Biomarker (MSI-H/dMMR, NTRK, TMB-H, BRAF und RET) und 5 verschiedene Therapieregime. Nun kommt ein weiterer Kandidat hinzu: Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu), eine Antikörper-Wirkstoff-Verbindung für sämtliche soliden Tumoren mit niedriger oder hoher HER2-Positivität.

Das vom japanischen Biotechnologieunternehmen Daiichi Sankyo entwickelte Enhertu erhielt bisher folgende Zulassungen:

• 2019 bei fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs nach mindestens 2 Anti-HER2-Therapielinien,
• 2021 bei vorbehandeltem fortgeschrittenem HER2-positivem Magenkrebs,
• im Mai 2022 bei fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs nach einer Anti-HER2-Therapielinie,
• am 6. August 2022 bei HER2-low-positivem Brustkrebs. Damit wurde die Bezeichnung HER2-low-positiv eingeführt. Enhertu war das erste für HER2-low-Krebs zugelassene Medikament.
• Am 12. August 2022 erhielt es die FDA-Zulassung bei vorbehandeltem fortgeschrittenem HER2-positivem nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Dies war die erste Zulassung eines HER2-gerichteten Medikaments bei Lungenkrebs.

Wie wirkt Enhertu?

Trastuzumab Deruxtecan besteht aus einem monoklonalen Antikörper, der an den HER2-Rezeptor bindet, und einem daran gekoppelten Chemotherapeutikum. Es gehört zur neuen Generation von Krebsmedikamenten der Klasse der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate.

HER2 ist ein auf Brustkrebszellen stark oder schwach exprimierter Rezeptor. Er liefert Hinweise auf den Krankheitsverlauf und ist zugleich ein Ziel für entsprechende Medikamente. Nach dem Jahr 2000 begann die Einteilung von Brustkrebs nach seinem HER2-Status.

Eine kleine, aber wichtige Studie bei Magenkrebs

Eine am 15. November 2022 in der führenden onkologischen Fachzeitschrift Journal of Clinical Oncology veröffentlichte Studie ließ vermuten, dass eine Zulassung von Trastuzumab Deruxtecan bei HER2-low-positivem Magenkrebs bald bevorstehen könnte.

Trastuzumab Deruxtecan, abgekürzt T-DXd, hatte wie erwähnt die FDA-Zulassung für vorbehandelte Patienten mit HER2-positivem Magenkrebs erhalten. Seine Wirksamkeit bei HER2-low-Patienten war jedoch unklar.

Einzelheiten der Studie

Zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab Deruxtecan bei HER2-low-Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) wurde die klinische Phase-II-Studie DESTINY-Gastric01 durchgeführt.

Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die mindestens zwei frühere Regime einschließlich Fluoropyrimidin und Platin, jedoch keine Anti-HER2-Therapie erhalten hatten, bekamen alle 3 Wochen 6,4 mg/kg T-DXd intravenös. Primärer Endpunkt war die durch eine unabhängige zentrale Beurteilung bestätigte objektive Ansprechrate.

Ergebnisse

• Zwischen Februar 2018 und Februar 2019 wurden an 27 Krebszentren in Japan und Südkorea 21 Patienten in Gruppe 1 (HER2 IHC 2+/FISH–) und 24 in Gruppe 2 (IHC 1+) aufgenommen.
• Die bestätigte objektive Ansprechrate betrug in Gruppe 1 mit fünf partiellen Antworten 26,3% (95%-KI: 9,1 bis 51,2) und in Gruppe 2 mit zwei partiellen Antworten 9,5% (95%-KI: 1,2 bis 30,4).
• In Gruppe 1 verringerte sich die Tumorgröße bei dreizehn Patienten (68,4%), in Gruppe 2 bei 12 Patienten (60,0%).
• Das mediane Gesamtüberleben betrug in Gruppe 1 7,8 Monate (95%-KI: 4,7 bis nicht auswertbar) und in Gruppe 2 8,5 Monate (95%-KI: 4,3 bis 10,9).
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,4 Monate (95%-KI: 2,7 bis 7,1) beziehungsweise 2,8 Monate (95%-KI: 1,5 bis 4,3).
• Die häufigsten schweren behandlungsbedingten Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) in den Gruppen 1 und 2 waren Anämie (30,0% beziehungsweise 29,2%), verminderte Neutrophilenzahl (25,0% beziehungsweise 29,2%) und Appetitminderung (20,0% beziehungsweise 20,8%). In jeder Gruppe trat bei einem Patienten eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonie auf (Grad 1 oder 2). Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Die Untersuchung liefert damit vorläufige Hinweise auf eine klinische Aktivität von T-DXd bei intensiv vorbehandelten Patienten mit HER2-low-Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs. Eine künftige Zulassung für diese Patientengruppe erscheint möglich.