Un nou medicament oncologic tumoral agnostic face diferența: trastuzumab deruxtecan

Ce înseamnă tumoral agnostic?

Medicamentele care, indiferent de organul de origine al cancerului, țintesc modificările genetice specifice celulei canceroase sunt numite tumorale agnostice. Numărul medicamentelor aprobate astfel este în creștere.

Ce medicamente au fost aprobate pentru indicații tumorale agnostice?

Prima aprobare FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) în acest scop a vizat în 2017 pacienții cu tumori MSI-H sau dMMR, pentru imunoterapia pembrolizumab (Keytruda). Astfel, MSI-H și dMMR au devenit primii biomarkeri tumorali agnostici.

În 2018, pentru tumorile cu fuziuni ale genelor NTRK, larotrectinib (Vitrakvi) a primit aprobarea FDA, devenind al doilea medicament tumoral agnostic. Numărul a crescut anual. În 2019 a fost aprobat enterectinib (Rozlytrek), care țintește tot modificările NTRK. În iunie 2020, pemrolizumab a primit aprobare pentru toate tumorile solide cu încărcătură mutațională mare (TMB-H). În iunie 2022 a fost aprobată combinația trametinib (Mekinist) și dabrafenib (Tafinlar) pentru tumorile cu mutații BRAF. În septembrie 2022, selpercatinib (Retevmo) a intrat în listă pentru tumorile cu fuziuni RET.

Astfel, avem în oncologie 5 biomarkeri tumorali agnostici (MSI-H/dMMR, NTRK, TMB-H, BRAF și RET) și 5 regimuri terapeutice diferite. Un nou candidat este trastuzumab deruxtecan (Enhertu), un conjugat anticorp-medicament pentru toate tumorile solide cu expresie HER2 scăzută sau înalt pozitivă.

Enhertu, dezvoltat de compania japoneză Daiichi Sankyo, a primit până acum aprobare;

• în 2019, pentru cancer mamar avansat HER2 pozitiv după cel puțin 2 linii de tratament anti-HER2,
• în 2021, pentru cancer gastric avansat HER2 pozitiv tratat anterior,
• în mai 2022, pentru cancer mamar avansat HER2 pozitiv după o linie anti-HER2,
• la 6 august 2022, pentru cancer mamar cu expresie HER2 scăzut pozitivă. Astfel a apărut conceptul HER2 scăzut pozitiv, iar Enhertu a devenit primul medicament aprobat pentru cancerele HER2-low.
• La 12 august 2022 a primit aprobarea FDA pentru cancer pulmonar fără celule mici avansat HER2 pozitiv, tratat anterior. Aceasta este prima aprobare a unui medicament țintit anti-HER2 în cancerul pulmonar.

Cum acționează Enhertu?

Trastuzumab deruxtecan combină un anticorp monoclonal conceput să se lege de receptorul HER2 cu un medicament chimioterapic atașat acestuia. Este un medicament de nouă generație din clasa conjugatelor anticorp-medicament.

HER2 este un receptor exprimat abundent sau slab pe celulele cancerului mamar, care oferă informații despre evoluție și constituie o țintă terapeutică. După anul 2000, cancerele mamare au început să fie clasificate în funcție de statusul HER2.

Un studiu mic, dar important, în cancerul gastric

Un studiu publicat la 15 noiembrie 2022 în revista de oncologie Journal of Clinical Oncology a sugerat că aprobarea trastuzumab deruxtecan pentru cancerul gastric cu expresie HER2 scăzut pozitivă ar putea fi aproape.

Trastuzumab deruxtecan, cu abrevierea substanței active T-DXd, primise deja aprobarea FDA pentru cancer gastric HER2 pozitiv tratat anterior. Eficacitatea T-DXd la pacienții HER2-low nu era însă clară.

Detaliile studiului

Pentru evaluarea eficacității și siguranței trastuzumab deruxtecan în adenocarcinomul gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ) HER2-low, a fost efectuat studiul de fază II DESTINY-Gastric01.

Pacienții cu boală local avansată sau metastatică, tratați cu cel puțin două regimuri, inclusiv fluoropirimidină și platină, dar fără tratament anti-HER2 anterior, au primit T-DXd intravenos, 6,4 mg/kg la fiecare 3 săptămâni. Criteriul principal, confirmat prin evaluare centrală independentă, a fost rata răspunsului obiectiv.

Rezultate

• Între februarie 2018 și februarie 2019, în 27 de centre din Japonia și Coreea de Sud, 21 de pacienți au fost înscriși în grupul 1 (HER2 IHK 2+/FISH–) și 24 în grupul 2 (IHK 1+).
• Rata confirmată a răspunsului obiectiv a fost de 26,3% în grupul 1, cu cinci răspunsuri parțiale (CI de 95%, 9,1 până la 51,2), și de 9,5% în grupul 2, cu două răspunsuri parțiale (CI de 95%, 1,2 până la 30,4).
• Dimensiunea tumorii a scăzut la treisprezece pacienți din grupul 1 (68,4%) și la 12 din grupul 2 (60,0%).
• Supraviețuirea globală mediană a fost de 7,8 luni în grupul 1 (CI de 95%, 4,7 până la neevaluabil) și de 8,5 luni în grupul 2 (CI de 95%, 4,3 până la 10,9).
• Supraviețuirea mediană fără progresie a fost de 4,4 luni (CI de 95%, 2,7 până la 7,1) și, respectiv, 2,8 luni (CI de 95%, 1,5 până la 4,3).
• În grupurile 1 și 2, cele mai frecvente reacții adverse grave (grad ≥ 3) apărute sub tratament au fost anemia (30,0% și 29,2%), scăderea neutrofilelor (25,0% și 29,2%) și scăderea apetitului (20,0% și 20,8%). Boala pulmonară interstițială/pneumonia legată de medicament a apărut la câte un pacient în fiecare grup (gradul 1 sau 2). Nu au existat decese legate de tratament.

Studiul oferă dovezi preliminare că T-DXd are activitate clinică la pacienții intens tratați anterior, cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2-low, fiind posibilă o aprobare viitoare în această situație.