Новый тканенезависимый противоопухолевый препарат меняет подход: трастузумаб дерукстекан

Что означает «тканенезависимый»?

Препараты, направленные на генетические изменения, специфичные для раковых клеток , независимо от органа происхождения рака называют тканенезависимыми . Число одобренных таким образом противоопухолевых препаратов постоянно растет.

Какие противоопухолевые препараты получили тканенезависимое одобрение?

Первое одобрение FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами США) для такого применения получил иммунотерапевтический препарат пембролизумаб (Keytruda) в 2017 году для пациентов с опухолями MSI-H или dMMR . Таким образом, MSI-H и dMMR стали первыми тканенезависимыми биомаркерами.

Затем, в 2018 году, для опухолей со слияниями генов NTRK был одобрен ларотректиниб (Vitrakvi) , ставший вторым тканенезависимым препаратом FDA. Их число росло каждый год. В 2019 году одобрение получил энтректиниб (Rozlytrek), также направленный на изменения NTRK. В июне 2020 года пембролизумаб одобрили для пациентов с солидными опухолями с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H). В июне 2022 года одобрили сочетание траметиниба (Mekinist) и дабрафениба (Tafinlar) при опухолях с мутацией BRAF. В сентябре 2022 года в список вошел селперкатиниб (Retevmo) для опухолей со слиянием RET.

Таким образом, в онкологии появилось 5 тканенезависимых биомаркеров (MSI-H/dMMR, NTRK, TMB-H, BRAF и RET) и 5 разных лечебных режимов. Теперь к ним может добавиться еще один: трастузумаб дерукстекан (Enhertu), конъюгат антитела с лекарством для всех солидных опухолей с низкой или высокой экспрессией HER2.

Enhertu, разработанный японской биотехнологической компанией Daiichi Sankyo, к настоящему моменту получил одобрения:

• В 2019 году — при распространенном HER2-положительном раке молочной железы после как минимум 2 линий anti-HER2-терапии.
• В 2021 году — при ранее леченном распространенном HER2-положительном раке желудка.
• В мае 2022 года — при распространенном HER2-положительном раке молочной железы после одной линии anti-HER2-терапии.
• 6 августа 2022 года — при раке молочной железы с низкой экспрессией HER2. Так появилось понятие HER2-low. Enhertu стал первым препаратом, одобренным для рака с низкой экспрессией HER2.
• 12 августа 2022 года — одобрение FDA при ранее леченном распространенном HER2-положительном немелкоклеточном раке легкого. Это первое одобрение таргетного препарата против HER2 при раке легкого.

Как действует Enhertu?

Трастузумаб дерукстекан состоит из моноклонального антитела, разработанного для связывания с рецептором HER2, и прикрепленного к нему химиопрепарата. Это противоопухолевый препарат нового поколения из класса конъюгатов антитело–лекарство.

HER2 — рецептор, который может быть выражен на поверхности клеток рака молочной железы в большом или малом количестве, дает информацию о течении болезни и является мишенью таргетных препаратов. После 2000 года рак молочной железы стали классифицировать по статусу HER2.

Небольшое, но важное исследование при раке желудка

Исследование, опубликованное 15 ноября 2022 года в ведущем онкологическом журнале Journal of Clinical Oncology, позволяет предположить, что одобрение трастузумаба дерукстекана при раке желудка с низкой экспрессией HER2 может быть близко.

Трастузумаб дерукстекан (сокращенное название действующего вещества — T-DXd), как упоминалось выше, уже получил одобрение FDA для ранее леченных пациентов с HER2-положительным раком желудка. Но эффективность T-DXd при низкой экспрессии HER2 оставалась неясной.

Подробности исследования

Чтобы изучить эффективность и безопасность трастузумаба дерукстекана при аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального перехода (GEJ) с низкой экспрессией HER2, провели клиническое исследование фазы II DESTINY-Gastric01 .

Пациенты с местнораспространенной или метастатической опухолью, получившие ранее как минимум два режима, включая фторпиримидин и платину, но не anti-HER2-терапию, получали T-DXd внутривенно в дозе 6,4 mg/kg каждые 3 недели. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа, подтвержденного независимой центральной оценкой.

Результаты

• С февраля 2018 по февраль 2019 года в 27 онкологических центрах Японии и Южной Кореи включили 21 пациента в группу 1 (HER2 ИГХ 2+/FISH–) и 24 пациента в группу 2 (ИГХ 1+).
• Подтвержденная частота объективного ответа в группе 1 составила 26,3% — пять частичных ответов (95% ДИ, от 9,1 до 51,2); в группе 2 — 9,5%, два частичных ответа (95% ДИ, от 1,2 до 30,4).
• В группе 1 уменьшение опухоли отмечено у тринадцати пациентов (68,4%), в группе 2 — у 12 (60,0%).
• Медиана общей выживаемости составила 7,8 месяца в группе 1 (95% ДИ, от 4,7 до не поддающегося оценке значения) и 8,5 месяца в группе 2 (95% ДИ, от 4,3 до 10,9).
• Медиана выживаемости без прогрессирования составила соответственно 4,4 месяца (95% ДИ, от 2,7 до 7,1) и 2,8 месяца (95% ДИ, от 1,5 до 4,3).
• В группах 1 и 2 наиболее частыми серьезными возникшими на лечении нежелательными явлениями (степень ≥ 3) были анемия (30,0% и 29,2%), снижение нейтрофилов (25,0% и 29,2%) и снижение аппетита (20,0% и 20,8%). Связанное с препаратом интерстициальное заболевание легких/пневмонит возникло у одного пациента в каждой группе (степени 1 или 2). Смертей, связанных с лечением, не было.

Таким образом, исследование дает предварительные доказательства клинической активности T-DXd у интенсивно предлеченных пациентов с аденокарциномой желудка и гастроэзофагеального перехода с низкой экспрессией HER2; в будущем возможно одобрение для таких пациентов.