درجة الخطورة متعددة الجينات (PRS) – أداة وراثية جديدة للتنبؤ بالأمراض

ما درجة الخطورة متعددة الجينات (PRS)؟

درجة الخطورة متعددة الجينات (PRS= polygenic risk score)، لتحديد الاستعداد الوراثي لفرد لحالات مختلفة، هي مقياس يحسب الأثر الإجمالي لمتغيرات جينية (تغيرات) كثيرة .

تُستخدم PRS لتقدير الخطر الوراثي للفرد لمرض أو سمة معينة. وتجمع آثار متغيرات جينية متعددة حُددت بدراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS).

دور الدراسات الجينومية

دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS= genome wide association studies) أبحاث وراثية واسعة تبحث علاقة التباينات الجينية في جينوم الإنسان بأمراض أو سمات معينة. وبدأ استخدام GWAS أول مرة في 2005، وتهدف إلى تحديد المتغيرات التي تزيد خطر المرض أو ترتبط بسمات معينة عبر تحليل ملايين العلامات في عينات كبيرة. وقد حققت تقدمًا مهمًا في فهم الأسس الجينية للأمراض المعقدة وكشفت عوامل خطر جديدة عديدة. وتُعد GWAS طريقة ثورية في البحث الوراثي.

ما المتغير الجينومي؟

يمتلك البشر جميعًا تسلسلات DNA شبه متطابقة ضمن شيفرة جينوماتهم الوراثية المقدرة بـ 6 مليارات حرف.

توجد فروق طفيفة بين الأفراد تجعل كلًا منا فريدًا. وتسمى المتغيرات الجينومية، وتحدث في مناطق معينة من DNA.

يُقرأ DNA كشيفرة تتكون من أربعة أنواع من اللبنات الكيميائية: الأدينين والثايمين والسيتوزين والغوانين، وتُختصر على التوالي بالحروف A وT وC وG. ويحدث المتغير الجينومي حيث تختلف هذه الشيفرة بين الناس في منطقة من DNA.

فمثلًا لدى الشخص الأول أدناه قاعدة «C» في منطقة معينة، بينما لدى الشخص الثاني قاعدة «T» في المنطقة نفسها.

يوجد في جينوم الفرد نحو 4 إلى 5 ملايين من هذه المتغيرات الجينومية . وقد تكون خاصة بالفرد وحده أو توجد لدى آخرين أيضًا.

بينما تزيد بعض المتغيرات خطر تطور المرض، قد تقلل متغيرات أخرى هذا الخطر؛ أما بعض المتغيرات فلا تمتلك أي تأثير في خطر الإصابة بالمرض.

سؤال: كيف تؤثر هذه المتغيرات الجينومية في خطر أمراض معينة؟

يبين الشكل أعلاه المتغيرات الجينومية الممثلة بالحرف «V». ويشترك الأفراد في بعضها، بينما يختص شخص واحد بغيرها.

الأمراض أحادية الجين والأمراض المعقدة

غالبًا يقسم الباحثون الأمراض الوراثية إلى فئتين: المرتبطة بجين واحد، والمتأثرة بجينات متعددة وعوامل بيئية. وتقع أمراض كثيرة على طيف بين هذين الطرفين.

الأمراض أحادية الجين

يمكن تتبع أمراض وراثية كثيرة إلى متغيرات في جين واحد. فالتليف الكيسي مرض وراثي مترقٍ يسبب عدوى رئوية طويلة الأمد ويحد التنفس مع الزمن، وينجم عن منظم توصيل الغشاء في التليف الكيسي الموجود على الصبغي 7 (CFTR)  متغيرات في جينه.

يمثل كل «v» صغير متغيرًا في جينوم الفرد لا يرتبط بالتليف الكيسي. ويمثل كل «V» كبير CFTR طفرة في الجين.

الأمراض المعقدة

تنجم الأمراض المعقدة عن متغيرات جينومية كثيرة مقترنة بتأثيرات بيئية (مثل الغذاء والنوم والإجهاد والتدخين). وتسمى أيضًا أمراضًا «متعددة الجينات»؛ فـ«متعددة» تعني الكثير، و«جينية» تتضمن الجينات.

يمثل كل «v» أحمر في جينوم الفرد بمرض الشريان التاجي المتغيرات المرتبطة به. وكل «v» رمادي صغير متغير يوجد أيضًا في جينومه لكنه غير مرتبط بالمرض.

مرض الشريان التاجي معقد. ووجد الباحثون نحو 60 متغيرًا جينوميًا أشيع لدى المصابين. وتتوزع معظمها على الجينوم ولا تتجمع على صبغي معين.

أما السرطان فمجموعة أمراض أكثر تعقيدًا بكثير.

كيف تُحسب درجة الخطورة متعددة الجينات؟

يحدد الباحثون المتغيرات الجينومية المرتبطة بالأمراض المعقدة، بمقارنة جينومات المصابين بهذه الأمراض وغير المصابين وذلك للكشف عنها.

تتيح الكمية الهائلة المتاحة حاليًا من البيانات الجينومية حساب المتغيرات التي تميل للشيوع في مجموعات المصابين بمرض معين. وقد يكون لكل مرض مئات أو آلاف المتغيرات.

يفحص الباحثون المعلومات بأدوات تحليل المعلوماتية الحيوية على الحاسوب، ويستخدمون الإحصاء لتوقع أثر مجموع متغيرات الشخص في خطر مرض معين.

وهذا يعطي درجات الخطورة متعددة الجينات.

يمكن فعل ذلك دون معرفة الجينات المحددة المشاركة في المرض المعقد. ورغم احتمال معرفتها جميعًا يومًا ما، يستطيع الباحثون الآن تقدير الخطر دون هذا الربط.

تفسير درجة الخطورة متعددة الجينات

لا تستطيع هذه الدرجة إلا تفسير خطر مرض النسبي . وتأتي البيانات المستخدمة لبنائها من دراسات جينومية واسعة، تكشف المتغيرات بمقارنة مجموعات مصابة بمرض معين مع مجموعة غير مصابة.

تبين الدرجة مقارنة خطر الشخص بآخرين ذوي تركيب وراثي مختلف. لكنها لا تقدم أساسًا أو إطارًا زمنيًا لتقدم المرض. فمثلًا تصور شخصين بدرجة مرتفعة لمرض القلب التاجي: الأول بعمر 22 والثاني 98. ورغم تطابق الدرجة ستكون لديهما مخاطر مرضية على مدى الحياة. ولا تبين الدرجات السببية، بل الارتباط فقط.

المطلق الخطر مختلف. فهو يبين احتمال حدوث المرض. BRCA1 لدى النساء الحاملات للطفرات خطر سرطان ثدي %60-80. ويصح ذلك حتى دون أي مقارنة بأي مجموعة بشرية.

تقع كل درجة متعددة الجينات ضمن توزيع منحنى جرسي. ويجد معظم الناس درجاتهم في الوسط، أي خطرًا متوسطًا لتطور المرض. ويكتشف آخرون عند طرفي المنحنى أنهم منخفضو الخطر أو مرتفعوه. وقد يستفيد أصحاب الطرف مرتفع الخطورة من مناقشته مع أطبائهم ومستشاريهم الوراثيين لإجراء تقييمات صحية إضافية.

يبين الرسم أعلاه توزيع درجات الخطورة متعددة الجينات (PRS). ويمثل المحور الأفقي درجات PRS والرأسي عدد الأفراد.

مستويات الخطورة:

• عتبة الخطر المنخفض (الخط الأخضر): تضع الأفراد في شريحة %33 من درجات PRS ضمن فئة الخطر المنخفض.
• عتبة الخطر المرتفع (الخط الأحمر): تضع الأفراد في شريحة %67 من درجات PRS ضمن فئة الخطر المرتفع.

فئات الخطورة:

• خطر منخفض: تشمل من تقل درجة PRS لديهم عن عتبة الخطر المنخفض، ويكون احتمالهم الوراثي للإصابة بأمراض معينة منخفضًا.
• خطر متوسط: تشمل من تقع درجة PRS لديهم بين عتبتي الخطر المنخفض والمرتفع.
• خطر مرتفع: تشمل من تتجاوز درجة PRS لديهم عتبة الخطر المرتفع، ويكون احتمالهم الوراثي للإصابة بأمراض معينة مرتفعًا.

في أي أمراض تُستخدم درجات الخطورة متعددة الجينات؟

تُستخدم PRS لتوقع الأخطار الوراثية لأمراض مختلفة، منها:

• أمراض القلب والأوعية الدموية: مرض الشريان التاجي وارتفاع ضغط الدم
• الأمراض الاستقلابية: السكري من النوع 2 والسمنة
• الأمراض العصبية: ألزهايمر وباركنسون
• الأمراض النفسية: الفصام والاضطراب ثنائي القطب والاكتئاب
• أنواع السرطان: سرطان الثدي والبروستاتا

مجالات الاستخدام السريري

بدأ استخدام درجات الخطورة متعددة الجينات في الممارسة السريرية للتحري عن بعض الأمراض وتقييم الخطر. ويتزايد استخدامها خصوصًا في أمراض القلب وبعض السرطانات.

مجالات لم تنتقل بعد إلى الممارسة السريرية

من المجالات المحتملة لاستخدام PRS التي لم تلق قبولًا واسعًا بعد:

• أمراض المناعة الذاتية: التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة
• أمراض الجهاز التنفسي: الربو وKOAH
• أمراض الجهاز الهضمي: متلازمة الأمعاء المتهيجة (IBS) وداء كرون

مزايا PRS وعيوبها

المزايا:

• التشخيص المبكر والوقاية: يمكن الكشف المبكر عن الأفراد مرتفعي خطر المرض واتخاذ تدابير وقائية.
• الطب الشخصي: يمكن إعداد خطط العلاج والمتابعة بحسب الملفات الوراثية للأفراد.
• التطبيق الواسع: إمكان تطبيق PRS على فئات واسعة مع انخفاض تكلفة الاختبارات الوراثية.

العيوب:

• نقص البيانات: قد لا تتوفر البيانات الوراثية اللازمة لحساب PRS بمستوى كافٍ لكل مجتمع.
• الفروق الإثنية: قد تختلف آثار المتغيرات الوراثية بين المجموعات الإثنية المختلفة.
• الآثار النفسية: قد تظهر مشكلات نفسية كالقلق والإجهاد لدى أصحاب الدرجات المرتفعة.
• المشكلات الأخلاقية والخصوصية: توجد مخاوف بشأن خصوصية البيانات الوراثية واستخدامها الأخلاقي.

درجات الخطورة متعددة الجينات (PRS) الأكثر استخدامًا والمتاحة تجاريًا

طورت شركات عديدة تقدم اختبارات وراثية درجات الخطورة متعددة الجينات وأتاحتها تجاريًا. ومن أكثرها استخدامًا وتوفرًا:

1. 23andMe

   • أمراض القلب
   • السكري من النوع 2
   • سرطان الثدي
   • سرطان البروستاتا
   • ألزهايمر

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: يُستخدم لتحديد خطر سرطان الثدي والمبيض.
   • MyRisk®: يقيّم خطر سرطانات متعددة عبر أكثر من 35 جينًا.

3. Color Genomics

   • أمراض القلب والأوعية
   • أنواع السرطان
   • الأمراض الاستقلابية

4. Helix

   • أمراض القلب
   • السكري
   • السمنة
   • هشاشة العظام

5. GenePlanet

   • أمراض القلب والأوعية
   • المتلازمة الاستقلابية
   • الأداء الرياضي والتمارين

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • أمراض القلب
   • السكري من النوع 2
   • ألزهايمر

مجالات استخدام درجات PRS التجارية هذه

• تقدير الخطر: تقدير خطر إصابة الأفراد بأمراض معينة.
• التدابير الوقائية: اتخاذ تدابير وقائية لمرتفعي الخطر واقتراح تغييرات نمط الحياة.
• الطب الشخصي: وضع خطط علاج ومتابعة بحسب الملفات الوراثية للأفراد.
• تنظيم الأسرة: تحديد احتمال انتقال الأخطار الوراثية إلى الأجيال المقبلة.

التأمين واستخدام المعلومات الوراثية

استخدام المعلومات الوراثية في قطاع التأمين موضع نقاش بسبب مخاوف الأخلاق والخصوصية. ووضعت دول تنظيمات لمنع التمييز الوراثي. فمثلًا حظرت كندا بـ 2017 عبر Bill S-201 التمييز الوراثي بالكامل في التأمين وإجراءاته. وفي الولايات المتحدة يمنع قانون عدم التمييز بالمعلومات الوراثية (GINA) النافذ في 2008 التمييز الوراثي في التأمين الصحي والتوظيف.

الآثار الاقتصادية وانتقاء المخاطر

فهم الآثار الاقتصادية للتقدم الوراثي والجينومي حاسم لاستدامة قطاع التأمين. ويتوقف أثر المعلومات الوراثية في انتقاء المخاطر التأمينية على دقة التنبؤ بها. ولذلك من المهم فهم دقة توقع البيانات الجينومية لمخاطر الأمراض الشائعة.

اختلال المعلومات ومشكلات انتقاء المخاطر

قد يزيد انتشار الاختبارات الوراثية المباشرة للمستهلك اختلال المعلومات ومشكلات انتقاء المخاطر. فهي تتيح للأفراد معرفة مفصلة بأخطار الأمراض الوراثية لديهم. لكن لعدم إلزامهم بإبلاغ شركات التأمين، قد يخفون أخطارهم عنها. وقد يؤدي ذلك إلى عدم امتلاك الشركات معلومات كافية عن عملائها، وبالتالي تعذر تحديد الأقساط بعدل. وبسبب نقص المعلومات قد لا تكشف الأفراد مرتفعي الخطر، وتضطر لرفع معدلات الأقساط العامة.

التعليم والوعي

ينبغي تعزيز التعليم والوعي لدى الأطباء والجمهور لفهم المعلومات الوراثية واستخدامها بصورة صحيحة. ومع انتشار الطب الجينومي ستزداد أهمية التدابير الصحية الوقائية المستندة إليها.

هل اختبارات السرطان الوراثي وPRS متطابقة؟

التحري عن التباينات الجينية للسرطان الوراثي، نهج مختلف عن اختبارات درجة الخطورة متعددة الجينات (PRS)، لكن كليهما ضمن تقييم الخطر الوراثي. وفيما يلي الفروق الرئيسية:

التحري عن التباينات الجينية للسرطان الوراثي

يشمل التحري عن السرطان الوراثي البحث عن طفرات معروفة لتحديد استعداد الأفراد لأنواع سرطان معينة. ويركز عادةً على جينات محددة عالية التأثير، مثل:

• طفرات جيني BRCA1 وBRCA2: تزيد خطر سرطان الثدي والمبيض.
• طفرات جينات MLH1 وMSH2 وMSH6 وPMS2: قد تسبب متلازمة لينش وتزيد خطر سرطان القولون والمستقيم.
• طفرات جين TP53: قد تسبب متلازمة لي-فراوميني وتزيد مخاطر سرطانات مختلفة.

تُستخدم هذه الاختبارات كثيرًا في الأسر مرتفعة الخطورة، وهي أداة مهمة لتحديد أخطار السرطان الفردية.

درجة الخطورة متعددة الجينات (PRS)

تحسب الدرجة الأثر الإجمالي لمتغيرات جينية كثيرة صغيرة التأثير لتقدير خطر الفرد الوراثي لمرض معين. وتبني PRS درجة باستخدام المتغيرات الشائعة في مجموعة سكانية واسعة. وبدلًا من التركيز على جين واحد أو بضعة جينات، تراعي البنية متعددة الجينات للخطر الوراثي.

الفروق الأساسية

• الجينات والمتغيرات المستهدفة:
  • التحري عن السرطان الوراثي: يكشف طفرات جينية محددة مرتفعة الخطورة (مثل BRCA1/2).
  • PRS: يحسب درجة خطر عامة باستخدام متغيرات جينية كثيرة صغيرة التأثير
• تقدير الخطر:
  • التحري عن السرطان الوراثي: يحدد هل أصحاب طفرات معينة معرضون لخطر مرتفع.
  • PRS: يقيّم تباين الخطر الوراثي ضمن مجموعة سكانية واسعة ويقدم درجات شخصية.
• مجال التطبيق:
  • التحري عن السرطان الوراثي: يُستخدم لذوي التاريخ العائلي مرتفع الخطورة.
  • PRS: يمكن استخدامه لتقدير الخطر الوراثي لدى عموم السكان.

النموذج الأمثل للتنبؤ بالمرض: النهج المركب

يمكن حساب خطر إصابة الشخص بمرض معين بأدق صورة بجمع اختبار السرطان الوراثي ودرجة الخطورة متعددة الجينات (PRS) والتاريخ السريري والعائلي. ويقدم هذا النهج الشامل تقييمًا شخصيًا يراعي البنية الوراثية والتاريخ الصحي الحالي والميول العائلية. وبذلك يمكن تحديد الأخطار بدقة وموثوقية أكبر، وتخطيط تدابير أو تدخلات وقائية مناسبة.