Poligenik Risk Skoru (PRS) – Hastalık Tahmininde Yeni Genetik Araç

Poligenik Risk Skoru (PRS) Nedir?

Poligenik Risk Skoru (PRS= polygenic risk score), bir bireyin çeşitli durumlara genetik yatkınlığını belirlemek için birçok genetik varyantın (değişim) toplam etkisini hesaplayan bir ölçüttür.

PRS, belirli bir hastalık veya özellik için bireyin genetik riskini tahmin etmek amacıyla kullanılır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) sonucu tespit edilen birden fazla genetik varyantın etkilerini birleştirir.

Genomik Çalışmaların Rolü

Genom boyu ilişkilendirme çalışmaları (GWAS= genome wide association studies), insan genomundaki genetik varyasyonların belirli hastalıklar veya özelliklerle ilişkisini incelemek için yapılan geniş ölçekli genetik araştırmalardır. İlk kez 2005 yılında kullanılmaya başlanan GWAS, büyük örneklem gruplarında milyonlarca genetik işareti analiz ederek, hastalık riskini artıran veya belirli özelliklerle bağlantılı olan genetik varyantları tespit etmeyi amaçlar. Bu çalışmalar, kompleks hastalıkların genetik temellerini anlamada önemli ilerlemeler sağlamış ve birçok yeni risk faktörü ortaya çıkarmıştır. GWAS, genetik araştırmalarda devrim niteliğinde bir yöntem olarak kabul edilir.

Genomik Varyant Nedir?

Tüm insanlar, genomlarının tahmini 6 milyar harflik genetik kodunda neredeyse aynı DNA dizilimlerine sahiptir.

Bireyler arasında hafif farklılıklar vardır, bu da her birimizi benzersiz kılar. Bu farklılıklara genomik varyantlar denir ve DNA'nın belirli bölgelerinde meydana gelir.

DNA, bir kod gibi okunur. Bu kod, dört tip kimyasal yapı taşından oluşur: adenin, timin, sitozin ve guanin, sırasıyla A, T, C ve G harfleri ile kısaltılır. Genomik varyant, DNA'nın bir bölgesinde bu kodun insanlar arasında farklı olduğu yerlerde meydana gelir.

Örneğin, aşağıda Birinci Kişi'de, belirli bir bölgede "C" bazı bulunurken, aynı bölgede İkinci Kişi'de "T" bazı bulunmaktadır.

Bir bireyin genomunda yaklaşık 4 ila 5 milyon böyle genomik varyant bulunur. Bu varyantlar, sadece o bireye özgü olabileceği gibi başkalarında da görülebilir.

Bazı varyantlar hastalık geliştirme riskini artırırken, diğerleri bu riski azaltabilir; bazı varyantların ise hastalık riski üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

Soru: Bu genomik varyantlar belirli hastalıkların riskini nasıl etkiler?

Yukarıdaki görsel, "V" harfi ile temsil edilen genomik varyantları göstermektedir. Bu varyantlardan bazıları bireyler arasında paylaşılırken, diğerleri yalnızca bir kişiye özgüdür.

Tek Gen Hastalıkları ve Kompleks Hastalıklar

Araştırmacılar genetik hastalıkları sıklıkla iki sınıfa ayırıyor: tek bir genle ilişkili olanlar ve birden fazla gen ve çevresel faktörden etkilenenler. Pek çok hastalık bu iki uç nokta arasındaki spektrumda yer almaktadır.

Tek Gen Hastalıkları

Birçok kalıtsal hastalığın izi tek bir gendeki varyantlara kadar sürülebilir. Uzun süreli akciğer enfeksiyonlarına neden olan ve zamanla nefes alma yeteneğini sınırlayan ilerleyici bir genetik hastalık olan kistik fibroz, kromozom 7 üzerindeki kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR)  genindeki varyantlardan kaynaklanır.

Her küçük "v", bireyin genomunda bulunan ancak kistik fibrozla ilişkili olmayan bir genomik varyantı temsil eder. Her büyük “V”, bir CFTR gen mutasyonunu temsil eder.

Kompleks Hastalıklar

Karmaşık hastalıklar, çevresel etkilerle (diyet, uyku, stres ve sigara içme gibi) eşleştirilmiş birçok genomik varyantın bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bunlar aynı zamanda "poligenik" hastalıklar olarak da adlandırılır; "poli" çok sayıda anlamına gelir ve "genik" genleri içerir.

Her kırmızı “v”, bireyin genomundaki koroner arter hastalığıyla ilişkili varyantları temsil eder. Her küçük gri "v", kişinin genomunda da bulunan ancak hastalıkla ilgisi olmayan bir varyanttır.

Koroner arter hastalığı karmaşık bir hastalıktır. Araştırmacılar, koroner arter hastalığı olan kişilerde daha sık görülen yaklaşık 60 genomik varyant buldu. Bu varyantların çoğu genom boyunca dağılmıştır ve belirli bir kromozom üzerinde kümelenmez.

Kanser ise çok daha kompleks bir hastalıklar grubudur.

Poligenik Risk Skoru Nasıl Hesaplanır?

Araştırmacılar, karmaşık hastalıklarla ilişkili genomik varyantları, bu hastalıkları olan ve olmayan bireylerin genomlarını karşılaştırarak tespit eder.

Şu anda mevcut olan muazzam miktarda genomik veri, araştırmacıların belirli bir hastalığa sahip insan gruplarında hangi varyantların daha sık bulunma eğiliminde olduğunu hesaplamasına olanak tanıyor. Her hastalığın yüzlerce hatta binlerce çeşidi olabilir.

Araştırmacılar bu bilgiyi bir bilgisayarlarda biyoinformatik analiz araçları ile inceler ve bir kişinin varyantlarının toplanmasının belirli bir hastalık riskini nasıl etkilediğini tahmin etmek için istatistiklerden yararlanır.

Bu, poligenik risk puanlarını verir.

Bütün bunlar, karmaşık hastalıkta yer alan spesifik genleri bilmeden yapılabilir. Bir gün ilgili tüm genleri bilebilecek olsak da, araştırmacılar artık bu bağlantı olmadan riski tahmini yapabilirler.

Poligenik Risk Skorunun Yorumlanması

Poligenik risk skoru yalnızca bir hastalığın göreceli riskini açıklayabilir. Poligenik risk puanı oluşturmak için kullanılan veriler büyük ölçekli genomik çalışmalardan gelmektedir. Bu çalışmalar, belirli bir hastalığa sahip grupları, hastalığa sahip olmayan bir grupla karşılaştırarak genomik varyantları buluyor.

Poligenik risk puanı, bir kişinin riskinin farklı genetik yapıya sahip diğer kişilerle nasıl karşılaştırıldığını gösterir. Ancak poligenik skorlar bir hastalığın ilerlemesi için bir temel veya zaman çerçevesi sağlamaz. Örneğin, koroner kalp hastalığı açısından poligenik risk puanı yüksek olan iki kişiyi düşünün. İlk kişi 22, ikincisi ise 98 yaşında. Poligenik risk puanı aynı olsa da yaşam boyu hastalık risklerine sahip olacaklar. Poligenik risk puanları nedenselliği değil yalnızca korelasyonu gösterir.

Mutlak risk farklıdır. Mutlak risk, bir hastalığın meydana gelme olasılığını gösterir. BRCA1 mutasyonu taşıyan kadınların meme kanserine yakalanma riski %60-80'dir. Bu, herhangi bir insan grubuyla herhangi bir karşılaştırma yapılmasa bile doğrudur.

Her poligenik risk skoru, bir çan eğrisi dağılımında yer alır. Çoğu kişi, skorlarının ortalarda olduğunu ve bu da hastalık geliştirme riski açısından ortalama bir risk taşıdıklarını görecektir. Diğerleri ise eğrinin uç noktalarında yer alarak ya düşük ya da yüksek risk altında olduklarını keşfedecektir. Spektrumun yüksek risk bölümünde bulunan kişiler, bu riski doktorları ve genetik danışmanları ile görüşerek daha ileri sağlık değerlendirmeleri yapma konusunda fayda sağlayabilirler.

Yukarıdaki grafik, Poligenik Risk Skorlarının (PRS) dağılımını göstermektedir. Grafikte yatay eksen PRS skorlarını, dikey eksen ise birey sayısını temsil etmektedir.

Risk Düzeyleri:

• Düşük Risk Eşiği (Yeşil Çizgi): PRS skorlarının %33'lük diliminde yer alan bireyleri düşük risk kategorisine sokar.
• Yüksek Risk Eşiği (Kırmızı Çizgi): PRS skorlarının %67'lik diliminde yer alan bireyleri yüksek risk kategorisine sokar.

Risk Kategorileri:

• Düşük Risk: PRS skoru düşük risk eşiğinin altında olan bireyler bu kategoride yer alır. Bu bireylerin genetik olarak belirli hastalıklara yakalanma olasılığı düşüktür.
• Orta Risk: PRS skoru düşük ve yüksek risk eşiği arasında olan bireyler bu kategoride yer alır.
• Yüksek Risk: PRS skoru yüksek risk eşiğinin üzerinde olan bireyler bu kategoride yer alır. Bu bireylerin genetik olarak belirli hastalıklara yakalanma olasılığı yüksektir.

Poligenik Risk Skorları, Hangi Hastalıklarda Kullanılmaktadır?

PRS, çeşitli hastalıkların genetik risklerini tahmin etmek için kullanılmaktadır. Bu hastalıklar arasında şunlar yer alır:

• Kardiyovasküler Hastalıklar: Koroner arter hastalığı, hipertansiyon
• Metabolik Hastalıklar: Tip 2 diyabet, obezite
• Nörolojik Hastalıklar: Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı
• Psikiyatrik Hastalıklar: Şizofreni, bipolar bozukluk, depresyon
• Kanser Türleri: Meme kanseri, prostat kanseri

Klinik Pratikte Kullanıldığı Alanlar

Poligenik risk skorları bazı hastalıkların tarama ve risk değerlendirmesinde klinik pratikte kullanılmaya başlanmıştır. Özellikle kalp hastalıkları ve bazı kanser türlerinde PRS'nin kullanımı artmaktadır.

Henüz Klinik Pratiğe Geçmemiş Alanlar

PRS'nin potansiyel olarak kullanılabileceği ancak henüz geniş kabul görmediği bazı alanlar şunlardır:

• Otoimmün Hastalıklar: Romatoid artrit, lupus
• Solunum Yolu Hastalıkları: Astım, KOAH
• Gastrointestinal Hastalıklar: İrritabl bağırsak sendromu (IBS), Crohn hastalığı

PRS'nin Artıları ve Eksileri

Artıları:

• Erken Teşhis ve Önlem: Hastalık riski yüksek olan bireyler erken teşhis edilebilir ve önleyici tedbirler alınabilir.
• Kişiselleştirilmiş Tıp: Bireylerin genetik profillerine göre tedavi ve takip planları yapılabilir.
• Geniş Ölçekli Uygulama: Genetik testlerin maliyetinin düşmesi ile birlikte PRS'nin geniş kitlelere uygulanabilmesi.

Eksileri:

• Veri Yetersizliği: PRS hesaplamaları için gerekli genetik veriler her toplum için yeterli düzeyde olmayabilir.
• Etnik Farklılıklar: Genetik varyantların etkileri farklı etnik gruplar arasında değişkenlik gösterebilir.
• Psikolojik Etkiler: Yüksek risk skoru alan bireylerde anksiyete ve stres gibi psikolojik sorunlar ortaya çıkabilir.
• Etik ve Gizlilik Sorunları: Genetik verilerin gizliliği ve etik kullanımı konusunda endişeler bulunmaktadır.

En Yaygın Olarak Kullanılan ve Ticari Olarak Ulaşılabilir Poligenik Risk Skorları (PRS)

Poligenik Risk Skorları, genetik test hizmetleri sunan birçok şirket tarafından geliştirilmiş ve ticari olarak kullanılabilir hale getirilmiştir. İşte en yaygın olarak kullanılan ve ticari olarak ulaşılabilir PRS'ler:

1. 23andMe

   • Kalp hastalığı
   • Tip 2 diyabet
   • Meme kanseri
   • Prostat kanseri
   • Alzheimer hastalığı

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: Meme ve over kanseri riskini belirlemek için kullanılır.
   • MyRisk®: 35'ten fazla gen üzerinden çoklu kanser riski değerlendirmesi yapar.

3. Color Genomics

   • Kardiyovasküler hastalıklar
   • Kanser türleri
   • Metabolik hastalıklar

4. Helix

   • Kalp hastalığı
   • Diyabet
   • Obezite
   • Osteoporoz

5. GenePlanet

   • Kardiyovasküler hastalıklar
   • Metabolik sendrom
   • Spor ve egzersiz performansı

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • Kalp hastalığı
   • Tip 2 diyabet
   • Alzheimer hastalığı

Bu Ticari PRS'lerin Kullanım Alanları

• Risk Tahmini: Bireylerin belirli hastalıklara yakalanma riskini tahmin etmek.
• Önleyici Tedbirler: Yüksek risk taşıyan bireyler için önleyici tedbirler almak ve yaşam tarzı değişiklikleri önerilmesi.
• Kişiselleştirilmiş Tıp: Bireylerin genetik profillerine göre tedavi ve takip planları oluşturulması.
• Aile Planlaması: Genetik risklerin gelecek nesillere aktarılma olasılığının belirlenmesi.

Yukarıdaki görseller, kalp damar tıkanıklığı için farklı PRS sonuçlarının nasıl sunulduğunu gösteren örneklerdir. Bu görseller, PRS'nin klinik kullanımda nasıl uygulandığını ve genetik risk skorlarının hastalar için nasıl sunulduğunu göstermektedir.

Sigortacılık ve Genetik Bilginin Kullanımı

Genetik bilginin sigortacılık sektöründe kullanımı, etik ve gizlilik kaygıları nedeniyle tartışmalı bir konudur. Bazı ülkeler, genetik ayrımcılığı önlemek için düzenlemeler getirmiştir. Örneğin, Kanada'da 2017 yılında kabul edilen Bill S-201, sigortacılık ve sigortalama sürecinde genetik ayrımcılığı tamamen yasaklamıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde ise 2008 yılında yürürlüğe giren Genetik Bilgi Ayrımcılığı Yasası (GINA), sağlık sigortası ve istihdamda genetik ayrımcılığı önlemektedir.

Ekonomik Etkiler ve Risk Seçimi

Genetik ve genomik alandaki ilerlemelerin ekonomik etkilerini anlamak, sigorta sektörünün sürdürülebilirliği açısından kritiktir. Genetik bilginin sigorta risk seçimi üzerindeki etkisi, genetik bilginin ne kadar doğru tahmin edilebildiğine bağlıdır. Bu nedenle, genomik bilgilerin ortak hastalıkların riskini ne kadar doğru tahmin edebileceğini anlamak önemlidir.

Bilgi Dengesizliği ve Risk Seçimi Sorunları

Doğrudan tüketiciye yönelik genetik testlerin yaygınlaşması, bilgi dengesizliği ve risk seçimi sorunlarını artırabilir. Bu testler sayesinde bireyler, genetik hastalık riskleri hakkında ayrıntılı bilgi sahibi olabilirler. Ancak, bu bilgileri sigorta şirketlerine bildirme zorunluluğu bulunmadığı için, tüketiciler genetik risklerini sigorta şirketlerinden gizleyebilirler. Bu durum, sigorta şirketlerinin müşterileri hakkında yeterli bilgiye sahip olamamasına ve dolayısıyla sigorta primlerini adil bir şekilde belirleyememesine yol açabilir. Sigorta şirketleri, bu bilgi eksikliği nedeniyle, yüksek risk taşıyan bireyleri tespit edemeyebilir ve genel prim oranlarını yükseltmek zorunda kalabilirler.

Eğitim ve Farkındalık

Genetik bilgilerin doğru kullanımı ve anlaşılması için hem doktorlar hem de halk arasında eğitim ve farkındalık artırılmalıdır. Genomik tıbbın yaygınlaşması ile birlikte, genetik bilgilere dayalı önleyici sağlık tedbirlerinin önemi de artacaktır.

Kalıtsal Kanser Testleri ile PRS'ler Aynı mı?

Kalıtsal kanser genetik varyasyonlarının taranması, Poligenik Risk Skoru (PRS) testlerinden farklı bir yaklaşımdır, ancak her ikisi de genetik risk değerlendirmesi alanına girer. İşte ikisi arasındaki temel farklar:

Kalıtsal Kanser Genetik Varyasyonlarının Taranması

Kalıtsal kanser taraması, bireylerin belirli kanser türlerine yatkınlıklarını belirlemek için bilinen genetik mutasyonların aranmasını içerir. Bu taramalar genellikle belirli, yüksek etkili genler üzerinde odaklanır. Örneğin:

• BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonları: Meme ve over kanseri riskini artırır.
• MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 gen mutasyonları: Lynch sendromuna neden olabilir ve kolorektal kanser riskini artırır.
• TP53 gen mutasyonları: Li-Fraumeni sendromuna neden olabilir ve çeşitli kanser risklerini artırır.

Bu tür testler, yüksek risk taşıyan ailelerde yaygın olarak kullanılır ve bireysel kanser risklerini belirlemek için önemli bir araçtır.

Poligenik Risk Skoru (PRS)

Poligenik Risk Skoru, belirli bir hastalık için bireyin genetik riskini tahmin etmek amacıyla, birçok küçük etkili genetik varyantın toplam etkisini hesaplar. PRS, geniş bir popülasyondaki yaygın genetik varyantları kullanarak bir skor oluşturur. Bu, tek bir gen veya birkaç gen üzerinde yoğunlaşmak yerine, genetik riskin poligenik yapısını dikkate alır.

Temel Farklar

• Hedef Genler ve Varyantlar:
  • Kalıtsal Kanser Taraması: Belirli, yüksek riskli gen mutasyonlarını tarar (örneğin, BRCA1/2).
  • PRS: Birçok küçük etkili genetik varyantı kullanarak genel bir risk skoru hesaplar
• Risk Tahmini:
  • Kalıtsal Kanser Taraması: Belirli mutasyonlar taşıyan bireylerin yüksek risk altında olup olmadığını belirler.
  • PRS: Geniş popülasyonda genetik risk varyasyonlarını değerlendirir ve kişisel risk skorları sağlar.
• Uygulama Alanı:
  • Kalıtsal Kanser Taraması: Yüksek riskli aile geçmişine sahip bireylerde kullanılır.
  • PRS: Genetik riski genel popülasyonda tahmin etmek için kullanılabilir.

Hastalık Tahmini için En İdeal Model: Kombine Yaklaşım

Kalıtsal kanser testi, Poligenik Risk Skoru (PRS), klinik öykü ve aile öyküsü bir araya getirilerek bir kişinin belirli bir hastalığa yakalanma riski en doğru şekilde hesaplanabilir. Bu bütüncül yaklaşım, bireyin genetik yapısını, mevcut sağlık geçmişini ve ailesel eğilimlerini dikkate alarak kişiselleştirilmiş bir risk değerlendirmesi sunar. Böylece, hastalık riskleri daha hassas ve güvenilir bir şekilde belirlenebilir ve uygun önleyici tedbirler veya müdahaleler planlanabilir.