Полигенный балл риска (PRS): новый генетический инструмент прогноза заболеваний

Что такое полигенный балл риска (PRS)?

Полигенный балл риска (PRS = polygenic risk score) — показатель генетической предрасположенности к различным состояниям, рассчитывающий суммарное влияние множества генетических вариантов — изменений.

PRS используют для оценки генетического риска определённого заболевания или признака. Он объединяет влияние нескольких вариантов, выявленных в полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS).

Роль геномных исследований

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS = genome wide association studies) — крупные исследования связей генетических вариаций с заболеваниями или признаками. Впервые применённые в 2005 году, они анализируют миллионы маркеров в больших выборках, выявляя варианты повышенного риска или определённых особенностей. Метод существенно продвинул понимание генетики сложных заболеваний, выявил много новых факторов риска и считается революционным в генетических исследованиях.

Что такое геномный вариант?

Люди имеют почти одинаковые последовательности ДНК в генетическом коде, состоящем примерно из 6 миллиардов букв.

Небольшие различия делают каждого уникальным. Эти изменения определённых участков ДНК называют геномными вариантами.

ДНК читается как код из четырёх химических строительных блоков: аденина, тимина, цитозина и гуанина — A, T, C и G соответственно. Геномный вариант — участок, где этот код различается у разных людей.

Например, на изображении ниже у первого человека в определённом участке находится основание C, а у второго в том же месте — T.

В геноме человека примерно от 4 до 5 миллионов таких вариантов. Они могут быть уникальными для него или встречаться у других людей.

Одни варианты увеличивают риск болезни, другие снижают, третьи не влияют на него.

Вопрос: как геномные варианты влияют на риск определённых болезней?

На рисунке варианты обозначены буквой V. Некоторые встречаются у разных людей, другие уникальны для одного человека.

Моногенные и сложные заболевания

Генетические болезни часто делят на связанные с одним геном и зависящие от нескольких генов и среды. Многие располагаются между этими крайностями.

Моногенные заболевания

Многие наследственные болезни можно проследить до вариантов одного гена. Муковисцидоз — прогрессирующее заболевание с длительными лёгочными инфекциями и ухудшением дыхания — вызывают варианты гена регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза на хромосоме 7 (CFTR).

Маленькая v обозначает геномный вариант, не связанный с муковисцидозом; большая V — мутацию гена CFTR.

Сложные заболевания

Они возникают из сочетания множества геномных вариантов и влияния среды — питания, сна, стресса и курения. Их также называют полигенными: «поли» означает множество, «генный» относится к генам.

Красная v обозначает варианты, связанные с ишемической болезнью сердца. Маленькая серая v — присутствующий в геноме вариант, не связанный с болезнью.

Ишемическая болезнь сердца — сложное заболевание. Обнаружено около 60 вариантов, чаще встречающихся у больных. Большинство распределено по геному, а не сгруппировано на определённой хромосоме.

Рак — ещё более сложная группа заболеваний.

Как рассчитывают полигенный балл риска?

Варианты, связанные со сложными заболеваниями, исследователи выявляют, сравнивая геномы людей с этими болезнями и без них.

Огромный объём доступных геномных данных позволяет вычислять, какие варианты чаще встречаются у больных. С каждым заболеванием могут быть связаны сотни и даже тысячи вариантов.

Эти данные изучают на компьютерах средствами биоинформатики; статистика позволяет оценить, как совокупность вариантов человека влияет на риск болезни.

Так получают полигенные баллы риска.

Это можно сделать, не зная конкретных генов сложного заболевания. Возможно, когда-нибудь будут известны все, но оценивать риск уже можно и без установления этой связи.

Интерпретация полигенного балла риска

Полигенный балл описывает только относительный риск заболевания. Исходные данные получают из крупных геномных исследований, где варианты выявляют, сравнивая людей с заболеванием и без него.

Балл показывает, как риск человека соотносится с риском людей другого генетического состава. Но он не задаёт основу или сроки развития болезни. Представим двух людей с высоким PRS ишемической болезни сердца: первому 22, второму 98 лет. Даже при одинаковом балле у них будут пожизненные риски заболевания. PRS отражает корреляцию, а не причинность.

Абсолютный риск — другое понятие: вероятность возникновения заболевания. BRCA1 у женщин с такой мутацией связан с риском рака молочной железы 60-80%. Это верно независимо от сравнения с какой-либо группой людей.

Баллы распределяются по колоколообразной кривой. У большинства показатель в середине — средний риск заболевания. На краях находятся люди с низким либо высоким риском. Тем, кто в зоне высокого риска, полезно обсудить дальнейшую оценку здоровья с врачом и генетическим консультантом.

График выше показывает распределение PRS: по горизонтали — баллы, по вертикали — число людей.

Уровни риска:

• Порог низкого риска — зелёная линия: относит людей на уровне 33% распределения PRS к низкому риску.
• Порог высокого риска — красная линия: относит людей на уровне 67% распределения PRS к высокому риску.

Категории риска:

• Низкий риск: балл ниже нижнего порога. Генетическая вероятность определённых заболеваний у этих людей невысока.
• Средний риск: балл между нижним и верхним порогами.
• Высокий риск: балл выше верхнего порога. Генетическая вероятность определённых заболеваний повышена.

При каких заболеваниях используют PRS?

PRS оценивают генетический риск разных заболеваний, включая:

• Сердечно-сосудистые болезни: ишемическая болезнь сердца, гипертония
• Метаболические болезни: диабет типа 2, ожирение
• Неврологические болезни: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона
• Психические расстройства: шизофрения, биполярное расстройство, депрессия
• Виды рака: рак молочной и предстательной железы

Применение в клинической практике

PRS начали использовать для скрининга и оценки риска некоторых болезней. Особенно растёт применение при заболеваниях сердца и отдельных видах рака.

Области, ещё не вошедшие в практику

Некоторые области, в которых PRS потенциально может использоваться, но ещё не получил широкого признания:

• Аутоиммунные болезни: ревматоидный артрит, волчанка
• Болезни дыхательных путей: астма, ХОБЛ
• Желудочно-кишечные болезни: синдром раздражённого кишечника (IBS), болезнь Крона

Плюсы и минусы PRS

Плюсы:

• Ранняя диагностика и профилактика: людей высокого риска можно выявить рано и принять профилактические меры.
• Персонализированная медицина: лечение и наблюдение планируют по генетическому профилю.
• Широкое применение: снижение стоимости генетических тестов позволяет охватывать большие группы.

Минусы:

• Недостаток данных: необходимых генетических данных может не хватать для каждой популяции.
• Этнические различия: влияние вариантов может различаться между этническими группами.
• Психологические последствия: высокий балл может вызвать тревогу и стресс.
• Этика и конфиденциальность: существуют опасения о защите и этичном использовании генетических данных.

Наиболее распространённые коммерчески доступные PRS

Многие компании генетического тестирования разработали и предлагают PRS. Наиболее распространённые доступные варианты:

1. 23andMe

   • Заболевания сердца
   • Диабет типа 2
   • Рак молочной железы
   • Рак предстательной железы
   • Болезнь Альцгеймера

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: оценка риска рака молочной железы и яичников.
   • MyRisk®: оценка риска нескольких видов рака по более чем 35 генам.

3. Color Genomics

   • Сердечно-сосудистые болезни
   • Виды рака
   • Метаболические болезни

4. Helix

   • Заболевания сердца
   • Диабет
   • Ожирение
   • Остеопороз

5. GenePlanet

   • Сердечно-сосудистые болезни
   • Метаболический синдром
   • Спортивные показатели и эффективность упражнений

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • Заболевания сердца
   • Диабет типа 2
   • Болезнь Альцгеймера

Области применения коммерческих PRS

• Прогноз риска: оценка вероятности определённой болезни.
• Профилактика: меры для людей высокого риска и рекомендации по образу жизни.
• Персонализированная медицина: индивидуальное планирование лечения и наблюдения по генетическому профилю.
• Планирование семьи: определение вероятности передачи генетического риска следующим поколениям.

Страхование и генетическая информация

Её использование в страховании спорно из-за вопросов этики и конфиденциальности. Некоторые страны ввели запреты дискриминации. Например, канадский Bill S-201, принятый в 2017 году, полностью запретил генетическую дискриминацию при страховании и андеррайтинге. В США закон GINA 2008 года предотвращает такую дискриминацию в медицинском страховании и занятости.

Экономические последствия и отбор рисков

Понимание экономических последствий генетики и геномики важно для устойчивости страхования. Их влияние на отбор рисков зависит от точности прогнозирования. Поэтому нужно понимать, насколько точно геномные данные предсказывают распространённые болезни.

Асимметрия информации и отбор рисков

Прямые потребительские генетические тесты могут усиливать информационную асимметрию и проблемы отбора рисков. Люди узнают подробности о своих рисках, но при отсутствии обязанности сообщать их страховщику могут скрывать данные. Недостаток информации мешает справедливо определять взносы. Не сумев выявить высокорисковых клиентов, страховщики могут оказаться вынуждены повысить общие тарифы.

Обучение и осведомлённость

Для правильного понимания и использования данных нужно обучать врачей и население. С распространением геномной медицины возрастёт значение основанной на генетике профилактики.

Тесты на наследственный рак и PRS — одно и то же?

Выявление генетических вариантов наследственного рака — другой подход, чем PRS, хотя оба относятся к оценке генетического риска. Основные различия:

Выявление генетических вариантов наследственного рака

Ищут известные мутации предрасположенности к определённым опухолям, обычно в конкретных генах с большим эффектом. Например:

• Мутации BRCA1 и BRCA2: повышают риск рака молочной железы и яичников.
• Мутации MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2: могут вызывать синдром Линча и повышать риск колоректального рака.
• Мутации TP53: могут вызывать синдром Ли — Фраумени и повышать риск разных опухолей.

Такие тесты широко применяют в семьях высокого риска; они важны для определения индивидуального риска рака.

Полигенный балл риска (PRS)

Он суммирует влияние множества генетических вариантов с небольшими эффектами для оценки риска определённой болезни. Использует распространённые варианты большой популяции, учитывая полигенную природу риска вместо сосредоточения на одном или нескольких генах.

Основные различия

• Целевые гены и варианты:
  • Тестирование на наследственный рак: ищет конкретные мутации высокого риска, например BRCA1/2.
  • PRS: рассчитывает общий балл по множеству вариантов с небольшими эффектами.
• Оценка риска:
  • Тестирование на наследственный рак: определяет, повышен ли риск у носителей конкретных мутаций.
  • PRS: оценивает вариации генетического риска в большой популяции и даёт персональный балл.
• Применение:
  • Тестирование на наследственный рак: для людей с семейным анамнезом высокого риска.
  • PRS: может оценивать генетический риск в общей популяции.

Идеальная модель прогноза заболеваний: комбинированный подход

Объединение теста на наследственный рак, PRS, клинического и семейного анамнеза позволяет наиболее точно оценить вероятность заболевания. Целостный подход учитывает генетику, собственную историю здоровья и семейные особенности, обеспечивая индивидуальную оценку. Это помогает надёжнее и точнее определять риски и планировать подходящую профилактику или вмешательства.