Scorul de risc poligenic (PRS) – un nou instrument genetic pentru predicția bolilor

Ce este scorul de risc poligenic (PRS)?

Scorul de risc poligenic (PRS, polygenic risk score) este un indicator care calculează, pentru stabilirea predispoziției genetice la diferite afecțiuni, efectul cumulat al multor variante genetice, adică modificări .

PRS este utilizat pentru estimarea riscului genetic individual pentru o anumită boală sau trăsătură. Combină efectele mai multor variante identificate prin studii de asociere la nivelul întregului genom (GWAS).

Rolul studiilor genomice

Studiile de asociere la nivelul întregului genom, GWAS (genome wide association studies), sunt cercetări genetice ample privind relația dintre variațiile genomului uman și anumite boli sau trăsături. Utilizate pentru prima dată în 2005, ele analizează milioane de markeri genetici în eșantioane mari, pentru identificarea variantelor care cresc riscul sau sunt legate de anumite trăsături. Au adus progrese importante în înțelegerea bazelor genetice ale bolilor complexe și au identificat numeroși factori de risc noi. GWAS este considerată o metodă revoluționară în cercetarea genetică.

Ce este o variantă genomică?

Oamenii au secvențe ADN aproape identice în codul genetic estimat la 6 miliarde de litere al genomului lor.

Există mici diferențe între persoane, care ne fac unici. Acestea se numesc variante genomice și apar în anumite regiuni ale ADN-ului.

ADN-ul este citit ca un cod, format din patru tipuri de componente chimice: adenină, timină, citozină și guanină, abreviate A, T, C și G. O variantă genomică apare acolo unde codul unei regiuni diferă între persoane.

De exemplu, în imaginea de mai jos, prima persoană are baza „C” într-o anumită regiune, iar a doua baza „T” în același loc.

Genomul unei persoane conține aproximativ 4 până la 5 milioane de asemenea variante genomice . Ele pot fi specifice persoanei sau pot exista și la alții.

Unele variante cresc riscul de boală, altele îl reduc, iar unele nu au niciun efect asupra lui.

Întrebare: cum influențează aceste variante riscul anumitor boli?

Imaginea arată variantele reprezentate prin litera „V”. Unele sunt împărtășite de mai multe persoane, iar altele apar numai la una.

Boli monogenice și boli complexe

Cercetătorii împart adesea bolile genetice în cele legate de o singură genă și cele influențate de mai multe gene și factori de mediu. Numeroase boli se situează pe spectrul dintre aceste extreme.

Boli monogenice

Multe boli ereditare pot fi urmărite până la variante ale unei singure gene. Fibroza chistică, boală genetică progresivă care provoacă infecții pulmonare persistente și limitează treptat respirația, este determinată de variante ale genei regulatorului conductanței transmembranare a fibrozei chistice, aflată pe cromozomul 7,  (CFTR)  .

Fiecare „v” mic reprezintă o variantă prezentă în genom, dar fără legătură cu fibroza chistică. Fiecare „V” mare reprezintă o mutație a genei CFTR .

Boli complexe

Bolile complexe apar prin combinarea multor variante genomice cu influențe ale mediului, precum alimentația, somnul, stresul și fumatul. Sunt numite și „poligenice”: „poli” înseamnă multe, iar „genic” se referă la gene.

Fiecare „v” roșu reprezintă variantele din genom asociate cu boala coronariană . Fiecare „v” mic și gri reprezintă o variantă prezentă în genom, dar fără legătură cu boala.

Boala coronariană este complexă. Cercetătorii au identificat aproximativ 60 de variante genomice întâlnite mai frecvent la persoanele afectate. Majoritatea sunt distribuite în întregul genom, nu grupate pe un anumit cromozom.

Cancerul este un grup de boli mult mai complexe.

Cum se calculează scorul de risc poligenic?

Cercetătorii identifică variantele asociate bolilor complexe comparând genomurile persoanelor cu și fără aceste boli .

Cantitatea imensă de date genomice disponibile permite calcularea variantelor care tind să fie mai frecvente în grupurile cu o anumită boală. Pentru fiecare boală pot exista sute sau chiar mii de variante.

Cercetătorii examinează datele cu instrumente bioinformatice și folosesc statistica pentru a estima cum influențează riscul cumularea variantelor unei persoane.

Astfel sunt obținute scorurile de risc poligenic.

Toate acestea se pot realiza fără cunoașterea genelor specifice implicate. Deși într-o zi am putea cunoaște toate genele relevante, riscul poate fi estimat deja fără stabilirea acestei legături.

Interpretarea scorului de risc poligenic

Scorul poligenic poate descrie numai riscul relativ al unei boli. Datele folosite provin din studii genomice ample, care identifică variantele comparând grupurile afectate cu cele fără boală.

Scorul arată cum se compară riscul unei persoane cu al altora cu structură genetică diferită. Totuși, nu oferă un punct de plecare sau un interval temporal pentru evoluția bolii. Să considerăm două persoane cu PRS mare pentru boala coronariană: prima are 22 de ani, a doua 98. Deși scorul este același, ele vor avea riscuri de boală de-a lungul vieții. Scorurile poligenice arată numai corelații, nu cauzalitate.

Riscul absolut  este diferit: indică probabilitatea apariției unei boli. BRCA1  conferă femeilor purtătoare ale mutației un risc de cancer mamar de 60-80%. Aceasta este valabil chiar și fără comparație cu un alt grup.

Fiecare scor poligenic se încadrează într-o distribuție în formă de clopot. Majoritatea oamenilor au scoruri în zona de mijloc și risc mediu. Alții sunt la extreme, cu risc mic sau mare. Persoanele din zona de risc crescut pot beneficia de discutarea rezultatului cu medicul și consilierul genetic pentru evaluări suplimentare.

Graficul arată distribuția scorurilor de risc poligenic (PRS). Axa orizontală reprezintă scorurile, iar cea verticală numărul persoanelor.

Niveluri de risc:

• Pragul de risc scăzut Linia verde: încadrează în categoria de risc scăzut persoanele aflate la percentila %33 a scorurilor PRS.
• Pragul de risc ridicat Linia roșie: încadrează în categoria de risc ridicat persoanele aflate la percentila %67 a scorurilor PRS.

Categorii de risc:

• Risc scăzut: persoanele cu scor sub pragul inferior. Ele au genetic o probabilitate mică de a dezvolta anumite boli.
• Risc mediu: persoanele cu scor între pragurile de risc scăzut și ridicat.
• Risc ridicat: persoanele cu scor peste pragul superior. Ele au genetic o probabilitate mare de a dezvolta anumite boli.

Pentru ce boli se utilizează PRS?

PRS este folosit pentru estimarea riscului genetic al mai multor boli, printre care:

• Boli cardiovasculare: boală coronariană, hipertensiune
• Boli metabolice: diabet de tip 2, obezitate
• Boli neurologice: boala Alzheimer, boala Parkinson
• Boli psihiatrice: schizofrenie, tulburare bipolară, depresie
• Tipuri de cancer: cancer mamar, cancer de prostată

Domenii de utilizare clinică

Scorurile poligenice au început să fie utilizate în practică pentru screeningul și evaluarea riscului unor boli. Utilizarea crește în special în bolile cardiace și unele cancere.

Domenii încă neintroduse în practica clinică

Printre domeniile cu utilizare potențială, dar încă fără acceptare largă, se numără:

• Boli autoimune: artrită reumatoidă, lupus
• Boli respiratorii: astm, BPOC
• Boli gastrointestinale: sindrom de intestin iritabil (IBS), boala Crohn

Avantajele și dezavantajele PRS

Avantaje:

• Diagnostic precoce și prevenție: identificarea timpurie a persoanelor cu risc crescut și aplicarea măsurilor preventive.
• Medicină personalizată: planuri de tratament și urmărire în funcție de profilul genetic.
• Aplicare pe scară largă: posibilitatea utilizării PRS la populații mari, odată cu reducerea costurilor testelor genetice.

Dezavantaje:

• Date insuficiente: datele genetice necesare calculelor pot fi insuficiente pentru unele populații.
• Diferențe etnice: efectele variantelor pot varia între grupurile etnice.
• Efecte psihologice: persoanele cu scor mare pot dezvolta anxietate, stres și alte probleme psihologice.
• Probleme etice și de confidențialitate: există preocupări privind confidențialitatea și utilizarea etică a datelor genetice.

Scoruri PRS utilizate frecvent și disponibile comercial

Numeroase companii de testare genetică au dezvoltat scoruri poligenice disponibile comercial. Printre cele mai utilizate se numără:

1. 23andMe

   • Boli cardiace
   • Diabet de tip 2
   • Cancer mamar
   • Cancer de prostată
   • Boala Alzheimer

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: utilizat pentru determinarea riscului de cancer mamar și ovarian.
   • MyRisk®: evaluarea riscului pentru mai multe cancere prin peste 35 de gene.

3. Color Genomics

   • Boli cardiovasculare
   • Tipuri de cancer
   • Boli metabolice

4. Helix

   • Boli cardiace
   • Diabet
   • Obezitate
   • Osteoporoză

5. GenePlanet

   • Boli cardiovasculare
   • Sindrom metabolic
   • Performanță sportivă și fizică

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • Boli cardiace
   • Diabet de tip 2
   • Boala Alzheimer

Utilizările acestor PRS comerciale

• Estimarea riscului: estimarea probabilității de apariție a anumitor boli.
• Măsuri preventive: măsuri și recomandări de schimbare a stilului de viață pentru persoanele cu risc ridicat.
• Medicină personalizată: elaborarea planurilor de tratament și urmărire pe baza profilului genetic.
• Planificare familială: stabilirea probabilității transmiterii riscurilor genetice generațiilor viitoare.

Asigurările și utilizarea informațiilor genetice

Utilizarea informațiilor genetice în asigurări este controversată din motive de etică și confidențialitate. Unele țări au introdus reglementări împotriva discriminării genetice. În Canada, Bill S-201, adoptat în 2017, a interzis complet discriminarea genetică în asigurări și procesul de subscriere. În SUA, legea împotriva discriminării pe baza informațiilor genetice (GINA), intrată în vigoare în 2008, previne discriminarea în asigurările de sănătate și ocuparea forței de muncă.

Efecte economice și selecția riscului

Înțelegerea efectelor economice ale progreselor genetice și genomice este esențială pentru sustenabilitatea asigurărilor. Impactul informațiilor genetice asupra selecției riscului depinde de precizia predicției. Este, prin urmare, important să înțelegem cât de exact pot datele genomice anticipa bolile frecvente.

Asimetria informațională și selecția riscului

Extinderea testelor genetice direct către consumatori poate accentua asimetria informațională și problemele selecției riscului. Persoanele pot afla detalii despre riscurile lor, dar, în lipsa obligației de a le comunica asigurătorilor, le pot ascunde. Companiile pot să nu aibă suficiente informații pentru stabilirea echitabilă a primelor. Nereușind să identifice persoanele cu risc mare, ar putea fi nevoite să crească primele generale.

Educație și conștientizare

Este necesară educarea medicilor și publicului pentru înțelegerea și utilizarea corectă a datelor genetice. Pe măsură ce medicina genomică se extinde, va crește și importanța prevenției bazate pe aceste informații.

Testele pentru cancer ereditar sunt același lucru cu PRS?

Screeningul variantelor genetice ale cancerului ereditar diferă de testele PRS, deși ambele fac parte din evaluarea riscului genetic. Diferențele principale sunt:

Screeningul variantelor genetice ale cancerului ereditar

Screeningul cancerului ereditar caută mutații cunoscute care predispun la anumite cancere. Se concentrează de obicei pe gene specifice cu efect mare, de exemplu:

• Mutații ale genelor BRCA1 și BRCA2: cresc riscul de cancer mamar și ovarian.
• Mutații ale genelor MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2: pot provoca sindrom Lynch și crește riscul colorectal.
• Mutații ale genei TP53: pot provoca sindrom Li-Fraumeni și crește riscul mai multor cancere.

Aceste teste sunt utilizate frecvent în familiile cu risc ridicat și reprezintă un instrument important pentru evaluarea riscului individual de cancer.

Scorul de risc poligenic (PRS)

PRS calculează efectul cumulat al multor variante cu efect mic pentru a estima riscul genetic individual al unei boli. Folosește variante frecvente într-o populație largă pentru a crea un scor. În loc să se concentreze pe una sau câteva gene, ia astfel în considerare natura poligenică a riscului.

Diferențe principale

• Gene și variante țintite:
  • Screeningul cancerului ereditar: caută mutații specifice cu risc mare, de exemplu BRCA1/2.
  • PRS: calculează un scor general din numeroase variante cu efect mic.
• Estimarea riscului:
  • Screeningul cancerului ereditar: stabilește dacă persoanele cu anumite mutații au risc ridicat.
  • PRS: evaluează variația genetică în populația largă și oferă scoruri individuale.
• Domeniul de aplicare:
  • Screeningul cancerului ereditar: utilizat la persoane cu istoric familial cu risc ridicat.
  • PRS: poate estima riscul genetic în populația generală.

Modelul ideal de predicție a bolilor: abordarea combinată

Combinarea testului de cancer ereditar, a scorului de risc poligenic (PRS), a istoricului clinic și familial permite estimarea cea mai precisă a riscului unei anumite boli. Această abordare integrată ia în considerare structura genetică, antecedentele medicale și predispozițiile familiale pentru o evaluare personalizată. Riscurile pot fi astfel stabilite mai precis și mai fiabil, permițând planificarea măsurilor preventive sau intervențiilor adecvate.