პოლიგენური რისკის ქულა (PRS) – ახალი გენეტიკური ინსტრუმენტი დაავადების პროგნოზირებისთვის

რა არის პოლიგენური რისკის ქულა (PRS)?

პოლიგენური რისკის ქულა (PRS= polygenic risk score) ადამიანის სხვადასხვა მდგომარეობისადმი გენეტიკური მიდრეკილების დასადგენად მრავალი გენეტიკური ვარიანტის (ცვლილების) ჯამურ ეფექტს გამოთვლის.

PRS კონკრეტული დაავადების ან ნიშნის გენეტიკური რისკის შესაფასებლად გამოიყენება. ის გენომის მასშტაბის ასოციაციური კვლევებით (GWAS) გამოვლენილი მრავალი გენეტიკური ვარიანტის ეფექტებს აერთიანებს.

გენომური კვლევების როლი

გენომის მასშტაბის ასოციაციური კვლევები (GWAS= genome wide association studies) ფართომასშტაბიანი გენეტიკური კვლევებია, რომლებიც ადამიანის გენომის ვარიაციებს კონკრეტულ დაავადებებსა თუ ნიშნებთან აკავშირებს. GWAS პირველად 2005 წელს გამოიყენეს; დიდ შერჩევებში მილიონობით გენეტიკური მარკერის ანალიზით მისი მიზანია დაავადების რისკის გამზრდელი ან გარკვეულ ნიშნებთან დაკავშირებული ვარიანტების გამოვლენა. ამ კვლევებმა რთული დაავადებების გენეტიკური საფუძვლების გაგება მნიშვნელოვნად წინ წასწია და მრავალი ახალი რისკფაქტორი გამოავლინა. GWAS გენეტიკურ კვლევებში რევოლუციურ მეთოდად მიიჩნევა.

რა არის გენომური ვარიანტი?

ადამიანთა გენომების დაახლოებით 6 მილიარდი ასოსგან შემდგარ გენეტიკურ კოდში DNA-ს თანმიმდევრობები თითქმის იდენტურია.

ინდივიდებს შორის მცირე განსხვავებები არსებობს, რაც თითოეულს უნიკალურს ხდის. ამ განსხვავებებს გენომური ვარიანტები ეწოდება და ისინი DNA-ს კონკრეტულ უბნებში გვხვდება.

DNA კოდის მსგავსად იკითხება. კოდი ოთხი ქიმიური სამშენებლო ერთეულისგან შედგება: ადენინი, თიმინი, ციტოზინი და გუანინი, რომლებიც შესაბამისად A, T, C და G ასოებით აღინიშნება. გენომური ვარიანტი DNA-ს იმ უბანშია, სადაც კოდი ადამიანებს შორის განსხვავდება.

მაგალითად, ქვემოთ პირველ ადამიანს კონკრეტულ უბანში "C" ფუძე აქვს, მეორეს კი იმავე უბანში — "T".

ერთი ადამიანის გენომში დაახლოებით 4-დან 5 მილიონამდე ასეთი გენომური ვარიანტია. ისინი შეიძლება მხოლოდ ამ ადამიანს ახასიათებდეს ან სხვებშიც გვხვდებოდეს.

ზოგი ვარიანტი დაავადების რისკს ზრდის, ზოგი ამცირებს, ზოგს კი რისკზე გავლენა საერთოდ არ აქვს.

კითხვა: როგორ მოქმედებს ეს გენომური ვარიანტები კონკრეტული დაავადებების რისკზე?

ზემოთ გამოსახულია "V" ასოთი აღნიშნული გენომური ვარიანტები. ზოგი მათგანი ადამიანებს შორის საერთოა, სხვები მხოლოდ ერთ ადამიანს ახასიათებს.

მონოგენური და კომპლექსური დაავადებები

მკვლევრები გენეტიკურ დაავადებებს ხშირად ორ კლასად ყოფენ: ერთ გენთან დაკავშირებული და მრავალი გენითა და გარემო ფაქტორებით განპირობებული. მრავალი დაავადება ამ ორ უკიდურესობას შორის სპექტრში მდებარეობს.

მონოგენური დაავადებები

მრავალი მემკვიდრეობითი დაავადების მიზეზი ერთ გენში არსებულ ვარიანტებს უკავშირდება. კისტოზური ფიბროზი, პროგრესირებადი გენეტიკური დაავადება, რომელიც ხანგრძლივ ფილტვის ინფექციებს იწვევს და დროთა განმავლობაში სუნთქვას ზღუდავს, ქრომოსომა 7-ზე არსებული კისტოზური ფიბროზის ტრანსმემბრანული გამტარობის რეგულატორის (CFTR)  გენის ვარიანტებით არის გამოწვეული.

თითოეული პატარა "v" აღნიშნავს ადამიანის გენომის ვარიანტს, რომელიც კისტოზურ ფიბროზთან დაკავშირებული არ არის. თითოეული დიდი “V” აღნიშნავს CFTR გენის მუტაციას.

კომპლექსური დაავადებები

კომპლექსური დაავადებები მრავალი გენომური ვარიანტისა და გარემოს ზემოქმედების (კვება, ძილი, სტრესი, მოწევა) ერთობლივი შედეგია. მათ "პოლიგენურ" დაავადებებსაც უწოდებენ: "პოლი" მრავალს ნიშნავს, "გენური" კი გენებს უკავშირდება.

თითოეული წითელი “v” აღნიშნავს ადამიანის გენომის კორონარული არტერიების დაავადებასთან დაკავშირებულ ვარიანტებს. პატარა ნაცრისფერი "v" ასევე ამ ადამიანის გენომის ვარიანტია, თუმცა დაავადებას არ უკავშირდება.

კორონარული არტერიების დაავადება კომპლექსურია. მკვლევრებმა აღმოაჩინეს დაახლოებით 60 გენომური ვარიანტი, რომლებიც ამ დაავადების მქონეებში უფრო ხშირია. უმეტესობა გენომში გაფანტულია და ერთ კონკრეტულ ქრომოსომაზე არ იყრის თავს.

კიბო კი გაცილებით უფრო კომპლექსური დაავადებების ჯგუფია.

როგორ გამოითვლება პოლიგენური რისკის ქულა?

მკვლევრები კომპლექსურ დაავადებებთან დაკავშირებულ გენომურ ვარიანტებს დაავადების მქონე და არმქონე ადამიანთა გენომების შედარებით ავლენენ.

ამჟამად ხელმისაწვდომი უზარმაზარი გენომური მონაცემები მკვლევრებს საშუალებას აძლევს გამოთვალონ, რომელი ვარიანტებია უფრო ხშირი კონკრეტული დაავადების მქონე ჯგუფებში. თითოეულ დაავადებას შეიძლება ასობით ან ათასობით ვარიანტი ჰქონდეს.

მკვლევრები ამ ინფორმაციას კომპიუტერებში ბიოინფორმატიკული ანალიზის ინსტრუმენტებით სწავლობენ და სტატისტიკას იყენებენ იმის შესაფასებლად, როგორ მოქმედებს ადამიანის ვარიანტების ჯამი კონკრეტული დაავადების რისკზე.

ამ გზით მიიღება პოლიგენური რისკის ქულები.

ყველაფერი შეიძლება კომპლექსურ დაავადებაში მონაწილე კონკრეტული გენების ცოდნის გარეშეც გაკეთდეს. შესაძლოა ერთ დღეს ყველა შესაბამისი გენი ვიცოდეთ, მაგრამ მკვლევრებს რისკის შეფასება ამ კავშირის ცოდნის გარეშეც შეუძლიათ.

პოლიგენური რისკის ქულის ინტერპრეტაცია

პოლიგენური რისკის ქულას დაავადების მხოლოდ შედარებითი რისკის აღწერა შეუძლია. მის შესაქმნელად გამოყენებული მონაცემები ფართომასშტაბიანი გენომური კვლევებიდან მოდის. კვლევები ვარიანტებს კონკრეტული დაავადების მქონე ჯგუფის დაავადების არმქონე ჯგუფთან შედარებით პოულობს.

ქულა აჩვენებს, როგორ შეედრება ადამიანის რისკი სხვა გენეტიკური აგებულების მქონეთა რისკს. თუმცა პოლიგენური ქულები დაავადების პროგრესირებისთვის საფუძველს ან ვადებს არ გვაძლევს. წარმოიდგინეთ გულის კორონარული დაავადების მაღალი ქულის მქონე ორი ადამიანი: პირველი 22 წლისაა, მეორე — 98-ის. ერთნაირი ქულის მიუხედავად, მათ სიცოცხლის განმავლობაში დაავადების რისკები ექნებათ. პოლიგენური ქულა მხოლოდ კორელაციას აჩვენებს და არა მიზეზობრიობას.

აბსოლუტური რისკი განსხვავებულია: ის დაავადების განვითარების ალბათობას აჩვენებს. BRCA1 მუტაციის მქონე ქალებში ძუძუს კიბოს რისკი 60-80%-ია. ეს სხვა ადამიანთა რომელიმე ჯგუფთან შედარების გარეშეც მართებულია.

ყოველი ქულა ზარისებრი განაწილების მრუდზე მდებარეობს. ადამიანთა უმეტესობის ქულა შუაში იქნება, რაც დაავადების საშუალო რისკს ნიშნავს. სხვები მრუდის ბოლოებში აღმოჩნდებიან და გაიგებენ, რომ დაბალი ან მაღალი რისკი აქვთ. მაღალი რისკის ნაწილში მყოფებს შეუძლიათ ეს ექიმსა და გენეტიკურ კონსულტანტს განუხილონ შემდგომი ჯანმრთელობის შეფასების სასარგებლოდ.

ზემოთ მოცემული გრაფიკი პოლიგენური რისკის ქულების (PRS) განაწილებას აჩვენებს. ჰორიზონტალურ ღერძზე PRS ქულებია, ვერტიკალურზე კი ადამიანთა რაოდენობა.

რისკის დონეები:

• დაბალი რისკის ზღვარი (მწვანე ხაზი): PRS-ის 33%-იან ნაწილში მყოფებს დაბალი რისკის კატეგორიაში ათავსებს.
• მაღალი რისკის ზღვარი (წითელი ხაზი): PRS-ის 67%-იან ნაწილში მყოფებს მაღალი რისკის კატეგორიაში ათავსებს.

რისკის კატეგორიები:

• დაბალი რისკი: ქულა დაბალი რისკის ზღვარზე ნაკლებია. ამ ადამიანებს კონკრეტული დაავადებების გენეტიკური ალბათობა დაბალი აქვთ.
• საშუალო რისკი: ქულა დაბალი და მაღალი რისკის ზღვრებს შორისაა.
• მაღალი რისკი: ქულა მაღალი რისკის ზღვარს აღემატება. ამ ადამიანებს კონკრეტული დაავადებების გენეტიკური ალბათობა მაღალი აქვთ.

რომელ დაავადებებში გამოიყენება პოლიგენური რისკის ქულები?

PRS სხვადასხვა დაავადების გენეტიკური რისკის შესაფასებლად გამოიყენება, მათ შორის:

• გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები: კორონარული არტერიების დაავადება, ჰიპერტენზია
• მეტაბოლური დაავადებები: ტიპი 2 დიაბეტი, სიმსუქნე
• ნევროლოგიური დაავადებები: ალცჰაიმერისა და პარკინსონის დაავადებები
• ფსიქიატრიული დაავადებები: შიზოფრენია, ბიპოლარული აშლილობა, დეპრესია
• კიბოს ტიპები: ძუძუსა და პროსტატის კიბო

გამოყენება კლინიკურ პრაქტიკაში

ზოგი დაავადების სკრინინგისა და რისკის შეფასებისას პოლიგენური ქულები კლინიკურ პრაქტიკაში უკვე გამოიყენება. განსაკუთრებით იზრდება PRS-ის გამოყენება გულის დაავადებებსა და კიბოს ზოგ ტიპში.

სფეროები, სადაც კლინიკურ პრაქტიკაში ჯერ არ გადასულა

PRS-ის შესაძლო გამოყენების, თუმცა ჯერ ფართოდ მიუღებელი ზოგი სფეროა:

• აუტოიმუნური დაავადებები: რევმატოიდული ართრიტი, ლუპუსი
• სასუნთქი გზების დაავადებები: ასთმა, KOAH
• კუჭ-ნაწლავის დაავადებები: გაღიზიანებული ნაწლავის სინდრომი (IBS), კრონის დაავადება

PRS-ის დადებითი და უარყოფითი მხარეები

დადებითი მხარეები:

• ადრეული დიაგნოსტიკა და პრევენცია: მაღალი რისკის მქონეთა ადრეული გამოვლენა და პრევენციული ზომების მიღება შესაძლებელია.
• პერსონალიზებული მედიცინა: გენეტიკური პროფილის მიხედვით შეიძლება მკურნალობისა და მეთვალყურეობის დაგეგმვა.
• ფართომასშტაბიანი გამოყენება: გენეტიკური ტესტების გაიაფებისას PRS-ის ფართო პოპულაციაში გამოყენების შესაძლებლობა.

უარყოფითი მხარეები:

• მონაცემთა სიმცირე: გამოთვლისთვის საჭირო გენეტიკური მონაცემები ყველა პოპულაციისთვის საკმარისი არ შეიძლება იყოს.
• ეთნიკური განსხვავებები: გენეტიკური ვარიანტების ეფექტები სხვადასხვა ეთნიკურ ჯგუფში შეიძლება განსხვავდებოდეს.
• ფსიქოლოგიური გავლენა: მაღალი ქულის მქონეებში შეიძლება შფოთვა, სტრესი და სხვა ფსიქოლოგიური პრობლემები განვითარდეს.
• ეთიკისა და კონფიდენციალურობის საკითხები: არსებობს შეშფოთება გენეტიკური მონაცემების კონფიდენციალურობასა და ეთიკურ გამოყენებაზე.

ყველაზე გავრცელებული და კომერციულად ხელმისაწვდომი პოლიგენური რისკის ქულები (PRS)

PRS მრავალი გენეტიკური ტესტირების კომპანიის მიერ შეიქმნა და კომერციულად ხელმისაწვდომი გახდა. ყველაზე გავრცელებული და ხელმისაწვდომი მაგალითებია:

1. 23andMe

   • გულის დაავადება
   • ტიპი 2 დიაბეტი
   • ძუძუს კიბო
   • პროსტატის კიბო
   • ალცჰაიმერის დაავადება

2. Myriad Genetics

   • BRACAnalysis®: გამოიყენება ძუძუსა და საკვერცხის კიბოს რისკის დასადგენად.
   • MyRisk®: 35-ზე მეტი გენით აფასებს მრავალი კიბოს რისკს.

3. Color Genomics

   • გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები
   • კიბოს ტიპები
   • მეტაბოლური დაავადებები

4. Helix

   • გულის დაავადება
   • დიაბეტი
   • სიმსუქნე
   • ოსტეოპოროზი

5. GenePlanet

   • გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები
   • მეტაბოლური სინდრომი
   • სპორტული და სავარჯიშო შესრულება

6. Genomics Personalized Health (GPH)

   • გულის დაავადება
   • ტიპი 2 დიაბეტი
   • ალცჰაიმერის დაავადება

ამ კომერციული PRS-ების გამოყენების სფეროები

• რისკის პროგნოზირება: კონკრეტული დაავადებების განვითარების რისკის შეფასება.
• პრევენციული ზომები: მაღალი რისკის მქონეთათვის პრევენციული ზომები და ცხოვრების წესის ცვლილებების რეკომენდაცია.
• პერსონალიზებული მედიცინა: გენეტიკური პროფილების მიხედვით მკურნალობისა და მეთვალყურეობის გეგმების შედგენა.
• ოჯახის დაგეგმვა: მომავალ თაობებზე გენეტიკური რისკების გადაცემის ალბათობის განსაზღვრა.

დაზღვევა და გენეტიკური ინფორმაციის გამოყენება

სადაზღვევო სფეროში გენეტიკური ინფორმაციის გამოყენება ეთიკისა და კონფიდენციალურობის გამო სადავოა. გენეტიკური დისკრიმინაციის პრევენციისთვის ზოგმა ქვეყანამ რეგულაციები შემოიღო. მაგალითად, კანადაში 2017 წელს მიღებულმა Bill S-201-მა დაზღვევისა და ანდერაიტინგის პროცესში გენეტიკური დისკრიმინაცია სრულად აკრძალა. აშშ-ში 2008 წელს ამოქმედებული გენეტიკური ინფორმაციის დისკრიმინაციის კანონი (GINA) ჯანმრთელობის დაზღვევასა და დასაქმებაში გენეტიკურ დისკრიმინაციას აფერხებს.

ეკონომიკური გავლენა და რისკის შერჩევა

გენეტიკისა და გენომიკის წინსვლის ეკონომიკური გავლენის გაგება სადაზღვევო სფეროს მდგრადობისთვის გადამწყვეტია. რისკის შერჩევაზე გენეტიკური ინფორმაციის გავლენა დამოკიდებულია იმაზე, რამდენად ზუსტი პროგნოზის გაკეთება შეუძლია მას. ამიტომ მნიშვნელოვანია გაგება, რამდენად სწორად შეიძლება გენომური ინფორმაციით გავრცელებული დაავადებების რისკის შეფასება.

ინფორმაციული ასიმეტრია და რისკის შერჩევის პრობლემები

პირდაპირ მომხმარებელზე მიმართული გენეტიკური ტესტების გავრცელებამ ინფორმაციული ასიმეტრიისა და რისკის შერჩევის პრობლემები შეიძლება გაზარდოს. ტესტებით ადამიანები თავიანთ გენეტიკურ დაავადებათა რისკებს დეტალურად იგებენ. თუმცა სადაზღვევო კომპანიებისთვის ინფორმაციის მიწოდების ვალდებულების არქონის გამო შეიძლება რისკები დამალონ. შედეგად კომპანიებს კლიენტებზე საკმარისი ინფორმაცია არ ექნებათ და სამართლიანი პრემიების განსაზღვრა გაუჭირდებათ. ინფორმაციის ნაკლებობის გამო მაღალი რისკის პირები შეიძლება ვერ გამოავლინონ და საერთო პრემიების გაზრდა დასჭირდეთ.

განათლება და ინფორმირებულობა

გენეტიკური ინფორმაციის სწორად გამოყენებისა და გაგებისთვის განათლება და ინფორმირებულობა უნდა გაიზარდოს როგორც ექიმებში, ისე საზოგადოებაში. გენომური მედიცინის გავრცელებასთან ერთად გენეტიკურ ინფორმაციაზე დაფუძნებული პრევენციის მნიშვნელობაც გაიზრდება.

მემკვიდრეობითი კიბოს ტესტები და PRS ერთი და იგივეა?

მემკვიდრეობითი კიბოს გენეტიკური ვარიაციების სკრინინგი პოლიგენური რისკის ქულის (PRS) ტესტებისგან განსხვავებული მიდგომაა, თუმცა ორივე გენეტიკური რისკის შეფასებას ეკუთვნის. ძირითადი განსხვავებებია:

მემკვიდრეობითი კიბოს გენეტიკური ვარიაციების სკრინინგი

სკრინინგი ცნობილ მუტაციებს ეძებს, რათა კიბოს კონკრეტული ტიპებისადმი მიდრეკილება გამოავლინოს. ჩვეულებრივ ის კონკრეტულ, მაღალი ეფექტის გენებზეა მიმართული. მაგალითად:

• BRCA1 და BRCA2 გენების მუტაციები: ზრდის ძუძუსა და საკვერცხის კიბოს რისკს.
• MLH1, MSH2, MSH6 და PMS2 გენების მუტაციები: შეიძლება გამოიწვიოს ლინჩის სინდრომი და კოლორექტალური კიბოს რისკი გაზარდოს.
• TP53 გენის მუტაციები: შეიძლება გამოიწვიოს Li-Fraumeni-ის სინდრომი და სხვადასხვა კიბოს რისკი გაზარდოს.

ასეთი ტესტები მაღალი რისკის ოჯახებში ფართოდ გამოიყენება და ინდივიდუალური კიბოს რისკის განსაზღვრის მნიშვნელოვანი ინსტრუმენტია.

პოლიგენური რისკის ქულა (PRS)

პოლიგენური რისკის ქულა კონკრეტული დაავადების გენეტიკური რისკის შესაფასებლად მრავალი მცირე ეფექტის ვარიანტის ჯამურ გავლენას გამოთვლის. ფართო პოპულაციაში გავრცელებული ვარიანტებით ქულა იქმნება. ერთი ან რამდენიმე გენის ნაცვლად ეს გენეტიკური რისკის პოლიგენურ ბუნებას ითვალისწინებს.

ძირითადი განსხვავებები

• სამიზნე გენები და ვარიანტები:
  • მემკვიდრეობითი კიბოს სკრინინგი: კონკრეტულ, მაღალი რისკის გენის მუტაციებს ეძებს (მაგალითად, BRCA1/2).
  • PRS: მრავალი მცირე ეფექტის ვარიანტით საერთო რისკის ქულას გამოთვლის
• რისკის პროგნოზირება:
  • მემკვიდრეობითი კიბოს სკრინინგი: ადგენს, არიან თუ არა კონკრეტული მუტაციების მატარებლები მაღალი რისკის ქვეშ.
  • PRS: ფართო პოპულაციაში გენეტიკური რისკის ვარიაციებს აფასებს და პერსონალურ ქულებს გვაწვდის.
• გამოყენების სფერო:
  • მემკვიდრეობითი კიბოს სკრინინგი: გამოიყენება მაღალი რისკის ოჯახური ისტორიის მქონეებში.
  • PRS: შეიძლება საერთო პოპულაციაში გენეტიკური რისკის შესაფასებლად გამოიყენებოდეს.

დაავადების პროგნოზირების იდეალური მოდელი: კომბინირებული მიდგომა

მემკვიდრეობითი კიბოს ტესტის, პოლიგენური რისკის ქულის (PRS), კლინიკური და ოჯახური ისტორიის გაერთიანებით კონკრეტული დაავადების განვითარების რისკის ყველაზე ზუსტად გამოთვლა შეიძლება. ეს ერთიანი მიდგომა გენეტიკურ აგებულებას, არსებულ ჯანმრთელობის ისტორიასა და ოჯახურ მიდრეკილებებს ითვალისწინებს და პერსონალიზებულ შეფასებას იძლევა. ასე რისკები უფრო ზუსტად და საიმედოდ განისაზღვრება და შესაბამისი პრევენციული ზომები ან ჩარევები შეიძლება დაიგეგმოს.